新型PPARγ激動(dòng)劑的設(shè)計(jì)與合成及微量元素配合物的研究.pdf

1、羅格列酮作為一種兩性化合物,1999年羅格列酮馬來(lái)酸鹽作為胰島素增敏劑在美國(guó)首次上市,2004年羅格列酮鈉鹽在中國(guó)首次研發(fā)成功,實(shí)現(xiàn)了自主創(chuàng)新的重大突破。羅格列酮作為2型糖尿病的治療藥越來(lái)越受到重視,其主要原因是它可以通過(guò)增強(qiáng)胰島素的敏感性而發(fā)揮治療作用,有別于刺激胰島素分泌的傳統(tǒng)藥物。但羅格列酮臨床使用目前還面臨三個(gè)問(wèn)題：一是價(jià)格過(guò)高,普通患者難以承受；二是有增加體重的副作用；三是盡管能改善胰島素敏感性,而無(wú)法使其恢復(fù)到常態(tài)。本文利用

2、廉價(jià)保險(xiǎn)粉還原雙鍵,降低了羅格列酮的生產(chǎn)成本；對(duì)羅格列酮的頭部進(jìn)行改造,得到雙重作用機(jī)制藥物分子；制備了多作用位點(diǎn)、多重作用機(jī)制的羅格列酮的鋅鹽和鉻鹽。 1 羅格列酮的工藝改進(jìn) 第二步反應(yīng)中采取變溫反應(yīng)代替文獻(xiàn)中常用的恒溫反應(yīng),產(chǎn)率由48％提高到88％；第四部反應(yīng)利用廉價(jià)的保險(xiǎn)粉還原雙鍵得到羅格列酮,與常用的Pd/C催化氫化相比大大降低了成本；工藝改進(jìn)后總產(chǎn)率由文獻(xiàn)報(bào)道的17％提高到46％。 2 羅格列酮的改構(gòu)

3、 基于羅格列酮和醛糖還原酶抑制劑5-亞芳基-2,4-噻唑二酮的結(jié)構(gòu),利用計(jì)算機(jī)輔助設(shè)計(jì)技術(shù),設(shè)計(jì)并合成了具有增加胰島素敏感性和抑制醛糖還原酶的雙重作用機(jī)制分子：5-{4-[2-(甲基-2-吡啶氨基)-乙氧基]亞芐基}-2,4-二氧噻唑烷-3-乙酸,大鼠實(shí)驗(yàn)顯示此化合物具有降血糖活性且不會(huì)引起體重增加。 3 鋅鹽、鉻鹽的制備 鋅、鉻具有增強(qiáng)胰島素的作用。利用復(fù)分解反應(yīng)制備了羅格列酮和5-{4-[2-(甲基-2-吡啶氨