Tiam1基因表達(dá)在腎透明細(xì)胞癌侵襲轉(zhuǎn)移中作用機(jī)制.pdf

1、鄭州大學(xué)博士學(xué)位論文Tiam1基因表達(dá)在腎透明細(xì)胞癌侵襲轉(zhuǎn)移中作用機(jī)制姓名：孟慶澤申請學(xué)位級別：博士專業(yè)：泌尿外科指導(dǎo)教師：喬保平201205摘要I R S p 5 3 ) ．T i a m1 - R a c 信號途徑起著特異性的指導(dǎo)作用。誘導(dǎo)皺褶的支架蛋白5 3( 一種銜接蛋白) ，是R a c 和C d c 4 2 的效應(yīng)子，T i a ml 通過增強(qiáng)I R S p 5 3 與激活的R a c 和W A V E 2 ( 波形蛋白2

2、) 與骨架的結(jié)合來介導(dǎo)R a c 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，而且T i a m1 促進(jìn)I R S p 5 3 定位到R a c 引導(dǎo)的片足。通過對上皮細(xì)胞的研究發(fā)現(xiàn)，T i a m l在上皮源性腫瘤細(xì)胞中的過高表達(dá)能持續(xù)激活R h o 樣蛋白，促進(jìn)應(yīng)力纖維的形成以及病灶粘附復(fù)合物的形成，進(jìn)一步誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的侵襲轉(zhuǎn)移。此外，C D 4 4黏附分子與T i a m1 相互作用可提高R a cl 信號途徑和透明質(zhì)酸中介的乳腺癌細(xì)胞遷移。細(xì)胞周圍的透明質(zhì)酸

3、通過與C D 4 4 相互作用可促進(jìn)結(jié)腸癌細(xì)胞侵潤。當(dāng)癌細(xì)胞侵襲時，C D 4 4 黏附分子指導(dǎo)胞膜l 型基質(zhì)金屬蛋白酶位于遷移細(xì)胞的前沿，降解細(xì)胞外基質(zhì)的障礙物以促進(jìn)侵襲轉(zhuǎn)移。上皮細(xì)胞透明質(zhì)酸和過高表達(dá)的C D 4 4 變異的C D 4 4 v 6 黏附分子與患者預(yù)后不良密切相關(guān)。以C D 4 4 v 6 作為靶點可阻抑體內(nèi)依賴V E G F 的內(nèi)皮細(xì)胞功能和血管發(fā)生的侵襲及轉(zhuǎn)移；而且在腫瘤細(xì)胞的侵襲轉(zhuǎn)移中T i a m l - R

4、a c 信號通路起到重要作用。因此，T i a m l 聯(lián)合C D4 4 的表達(dá)更有利于反映腫瘤細(xì)胞的侵襲及轉(zhuǎn)移情況。腫瘤細(xì)胞的惡性主要表現(xiàn)為失控的生長增殖和侵襲轉(zhuǎn)移等。從具有酪氨酸激酶活性的各種不同生長因子，如上皮生長因子( E G F ) 等，與細(xì)胞外表面相應(yīng)受體結(jié)合后，經(jīng)R a s 蛋白的信號傳遞途徑，激活G 蛋白類蛋白( 包括T i a m1 ) 使R a s 結(jié)合的G D P 脫落，結(jié)合G T P 而被活化。R a s 的下游

5、信號傳遞至M A P K ／E R K激酶或P 1 3 K 的激酶，活化基因轉(zhuǎn)錄等靶蛋白。在這一系列調(diào)控細(xì)胞增殖的信號傳導(dǎo)途徑中，T i a m l 起著中心的作用。索坦( 索尼替尼，s u i n i t i b ) 藥物是受體酪氨酸激酶的阻斷劑。因此，應(yīng)用索坦或小分子干擾T i a m l 的R N A ( T i a r als i R N A ) 可分別阻抑或沉默下調(diào)腫瘤細(xì)胞的生長增殖和侵襲轉(zhuǎn)移以逆轉(zhuǎn)腫瘤的惡性?；谏鲜鲆罁?jù)，本

6、研究擬采用免疫組化，原位雜交技術(shù)觀察人腎透明細(xì)胞癌組織中T i a ml 及C D 4 4 表達(dá)水平與臨床病理因素之間的關(guān)系，然后再應(yīng)用索坦化療藥物，和T i a m l s i R N A 作用于腎透明細(xì)胞癌7 8 6 ．0 細(xì)胞后，采用免疫組化、原位雜交、免疫印跡，T U N E L 實驗以及流式細(xì)胞術(shù)等技術(shù)檢測與T i a r a1 相互作用的蛋白( C D 4 4 ) 和T i a r a l 基因在腎透明細(xì)胞癌增殖侵襲能力的變