兒童造血干細(xì)胞移植的圍植入綜合征及其相關(guān)因素分析和實(shí)驗(yàn)研究.pdf

1、本論文包括兩個部分：（一）兒童造血干細(xì)胞移植的圍植入綜合征及其相關(guān)因素分析；（二）細(xì)胞因子在植入前綜合征發(fā)生中的作用。
　　第一部分兒童造血干細(xì)胞移植的圍植入綜合征及其相關(guān)因素分析
　　圍植入綜合征（peri-engraftment syndrome，peri-ES）是造血干細(xì)胞移植（HSCT）早期的伴隨癥狀，表現(xiàn)為非感染性發(fā)熱、非藥物所致的紅斑性皮疹、腹瀉和/或黃疸等臨床癥候群。peri-ES與急性移植物抗宿主?。╝GVH

2、D）、感染、慢性移植物抗宿主病（cGVHD）、長期生存（overall survival，OS）的相關(guān)性有待闡明。為此，本文對圍植入綜合征發(fā)生的相關(guān)因素及其對患兒預(yù)后的影響進(jìn)行了相關(guān)性分析。
　　目的：探討圍植入綜合征的易發(fā)因素，與HSCT并發(fā)癥的相關(guān)性和對患兒預(yù)后的影響。
　　方法：回顧性分析2010年11月至2015年4月于蘇州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院行HSCT的62例患兒，其中異基因移植56例，自體移植5例，同基因移植1例；男

3、孩37例，女孩25例；年齡在0.7-16歲，中位年齡8歲；體重在7-88kg，中位體重為25kg。異基因移植包括同胞全相合移植(sibling-matched transplantation，SMT)13例（單純骨髓干細(xì)胞來源的5例，骨髓干細(xì)胞+外周血干細(xì)胞來源的7例，臍帶血移植的1例），非血緣臍血移植(cord blood transplantation，CBT)20例，單倍體移植(haploidentical transplanta

4、tion，HIT)23例（單純骨髓+外周血干細(xì)胞來源4例，加入臍帶血的移植19例）。
　　回顧性分析圍植入綜合征的臨床特點(diǎn)、發(fā)生時間。按peri-ES發(fā)生與否分為兩組，比較HLA高分辨率分型相合度、KIR分型相合度、血型相合度、移植方式、預(yù)處理方案、是否體內(nèi)去T細(xì)胞治療與peri-ES的相關(guān)性；peri-ES與移植并發(fā)癥的相關(guān)性；以及peri-ES對預(yù)后的影響。
　　結(jié)果：
　　1、peri-ES的發(fā)生率：移植的62例

5、患兒中，總共有30例發(fā)生了peri-ES，臍帶血移植、單倍體移植、同胞全相合移植中peri-ES的發(fā)生率分別為76.19％、52.17%、8.33%，自體移植、同基因移植不發(fā)生peri-ES。異基因移植的病例中使用了臍帶血（包括臍血移植和參合臍血的單倍體移植）peri-ES的發(fā)生率高于未使用者（70%vs9.1%，P<0.001）。
　　2、影響 peri-ES的因素：移植時體重較重、HLA-DQ位點(diǎn)不和、預(yù)處理方案為BU/TBI

6、+CY、預(yù)防移植物抗宿主?。℅VHD）的方案中未使用甲氨蝶呤（MTX）促進(jìn)peri-ES的發(fā)生（P1<0.001、P2=0.006、P3=0.014、P4=0.009）。供受體血型相合程度、KIR分型匹配結(jié)果、輸注的總的有核細(xì)胞數(shù)（TNC）、體內(nèi)去T細(xì)胞治療與peri-ES的發(fā)生無關(guān)。
　　3、peri-ES對預(yù)后的影響： peri-ES與移植后II-IV度aGVHD、細(xì)菌性感染有關(guān)（P1=0.0042、P2=0.036），而與c

7、GVHD、病毒性感染、真菌性感染、復(fù)發(fā)沒有相關(guān)性（P3=0.351、P4=0.146、P5=0.230、P6=0.613）。Peri-ES組粒細(xì)胞植入時間（中位時間13天）與無peri-ES組（中位時間13.5天）差別無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Peri-ES組的生存率（76.67%）與無Peri-ES組（90.63%）差別無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
　　結(jié)論：peri-ES最易發(fā)生在臍帶血移植后，其次易發(fā)于單倍體移植，與移植時患兒體重較重、供受體HLA-

8、DQ位點(diǎn)不合、預(yù)處理方案為BU/TBI+CY、GVHD預(yù)防治療中未使用MTX相關(guān)。peri-ES與II-IV度 aGVHD、細(xì)菌性感染有關(guān)，但不影響移植患兒的總體生存率、復(fù)發(fā)率。
　　第二部分細(xì)胞因子在植入前綜合征發(fā)生中的作用
　　植入前綜合征（pre-engraftment syndrome，PES）是HSCT早期的伴隨癥狀，表現(xiàn)為非感染性發(fā)熱、非藥物所致的紅斑性皮疹、腹瀉和/或黃疸等臨床癥候群。其發(fā)生機(jī)制尚不明確?，F(xiàn)在被

9、普遍接受的觀點(diǎn)是植入前綜合征由一系列“細(xì)胞因子風(fēng)暴”介導(dǎo)發(fā)生。為此，本文通過 ELISA方法檢測患兒血漿中 IL-2、IL-6、TNF-α水平的變化，闡明PES發(fā)生的機(jī)制。
　　目的檢測血漿 IL-2、IL-6、TNF-α在植入前綜合征發(fā)生中的水平變化，揭示兒童造血干細(xì)胞移植植入前綜合征的發(fā)生特點(diǎn)和機(jī)制。
　　方法2013年06月至2014年12月于蘇州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院行造血干細(xì)胞移植的10例患兒，包括臍帶血移植4例，單倍體

10、移植5例（單純輸注骨髓干細(xì)胞及外周血干細(xì)胞的1例，加入臍帶血的移植4例），同胞全相合移植1例；男性6例，女性4例；年齡在1.5-11歲，中位年齡6.5歲；體重在12-38kg，中位體重21kg。分別在干細(xì)胞輸注前（移植當(dāng)天）、移植后1周、2周、3周四個時間點(diǎn)收集外周血（EDTA抗凝血4ml），分離血漿-80℃凍存，ELISA方法檢測各時間點(diǎn)血漿中 IL-2、IL-6、TNF-α水平的變化。
　　結(jié)果發(fā)生PES的8例患兒，在移植當(dāng)天

11、、1周、2周、3周時血漿IL-6的水平分別為（5.465±1.878） pg/ml、（22.140±4.899） pg/ml、（10.390±0.1475） pg/ml、（6.279±0.683）pg/ml，移植后2周血漿IL-6水平較移植當(dāng)天、移植后3周明顯升高，且差別具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P1=0.0067、P2=0.0063）。未發(fā)生PES的2例患兒，在移植當(dāng)天、1周、2周、3周時血漿IL-6的水平分別為（15.625±1.664）pg