基于SNP arrays和NGS數(shù)據(jù)的腫瘤異質(zhì)性建模分析方法.pdf

1、隨著腫瘤研究的深入，人們逐漸認(rèn)識(shí)到個(gè)體腫瘤存在一種典型的性質(zhì)——異質(zhì)性。腫瘤異質(zhì)性是指同一腫瘤組織中存在不同類型的亞克隆細(xì)胞，它們?cè)诜只潭取⑶忠u轉(zhuǎn)移能力以及對(duì)藥物的反應(yīng)等諸多方面存在差異。當(dāng)前，高通量、大規(guī)模的測(cè)序技術(shù)使得從基因組水平上揭示腫瘤的本質(zhì)成為可能。如何對(duì)測(cè)序所產(chǎn)生的海量數(shù)據(jù)進(jìn)行有效地建模分析，是腫瘤基因組學(xué)亟待解決的問(wèn)題。由于腫瘤樣品的純度問(wèn)題、亞克隆細(xì)胞基因組復(fù)雜的變異方式以及高通量測(cè)序信號(hào)本身的噪聲特性，構(gòu)建合適的異質(zhì)

2、性腫瘤數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)模型依然具有挑戰(zhàn)性。
　　在這一背景下，本文提出了兩種異質(zhì)性腫瘤統(tǒng)計(jì)分析方法，分別以單核苷酸多態(tài)性微陣列(SNP arrays)和下一代測(cè)序(NGS)數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)，圍繞亞克隆細(xì)胞的識(shí)別以及腫瘤基因拷貝數(shù)變異的鑒定進(jìn)行了深入分析和研究。主要內(nèi)容安排如下:
　　1)詳細(xì)地介紹了SNP arrays技術(shù)提供的兩個(gè)基因信號(hào)Log R ratio(LRR)和Ballele frequency(BAF)對(duì)應(yīng)不同的拷貝數(shù)變異

3、時(shí)的信號(hào)值的變化。分析了一些實(shí)際腫瘤樣品中的非理想因素，包括正常細(xì)胞污染、腫瘤細(xì)胞非整倍性、GC含量對(duì)基因信號(hào)帶來(lái)的偏移，重點(diǎn)討論從基因信號(hào)的二維分布圖中怎樣發(fā)現(xiàn)腫瘤異質(zhì)性。
　　2)借助正常成對(duì)基因組數(shù)據(jù)和已注解的SNP位點(diǎn)將NGS技術(shù)的全基因組讀數(shù)信息經(jīng)過(guò)提取和轉(zhuǎn)換，得到和SNP arrays技術(shù)具有類似意義的LRR和BAF信號(hào)，同時(shí)也提出兩個(gè)平臺(tái)上信號(hào)在分布、信噪比及數(shù)據(jù)量上存在差異。
　　3)提出了異質(zhì)性腫瘤SNP

4、arrays數(shù)據(jù)的分析方法(CHASE)。該算法采用隱馬爾科夫模型(HMM)建立可觀察的基因信號(hào)和對(duì)應(yīng)隱藏的基因型之間的關(guān)系，同時(shí)考慮了多種非理想因素。該方法的創(chuàng)新點(diǎn)在于建立了兩種腫瘤亞克隆同時(shí)存在的情況，采用了牛頓迭代算法來(lái)估測(cè)亞克隆細(xì)胞的比例。對(duì)于多組模擬腫瘤數(shù)據(jù)集和兩個(gè)真實(shí)的乳腺癌數(shù)據(jù)的分析結(jié)果顯示，該方法對(duì)檢測(cè)異質(zhì)性腫瘤中亞克隆細(xì)胞的比例以及克隆變異和亞克隆變異都具有較高的準(zhǔn)確性。
　　4)提出了針對(duì)正常-腫瘤成對(duì)NGS數(shù)

5、據(jù)的異質(zhì)性和基因型檢測(cè)方法(SAPPH)。該方法采用增強(qiáng)的循環(huán)二進(jìn)制分割算法(CBS)將基因組分成基因片段，通過(guò)過(guò)濾出高可靠性基因片段、聚類局部腫瘤基因比例和貝葉斯信息準(zhǔn)則(BIC)模型選擇的策略，有效地避免了信號(hào)截?cái)嗟挠绊憽⒔档土朔治龅臅r(shí)間復(fù)雜度。模擬實(shí)驗(yàn)表明該算法可以有效地檢測(cè)出樣品中多種亞克隆細(xì)胞比例和基因組拷貝數(shù)變異。
　　本文的研究對(duì)異質(zhì)性腫瘤SNP arrays和NGS數(shù)據(jù)的分析提供了有效的生物信息學(xué)工具，并對(duì)尋找癌癥