Cereblon基因表達水平與來那度胺治療POEMS綜合征療效的相關性研究.pdf

1、背景及目的:
　　POEMS綜合征是一種高致殘性的克隆性漿細胞病，尚無標準治療。近年來，來那度胺在治療POEMS綜合征方面取得了較好的療效，但個體間差異較大，一部分患者可以獲得完全緩解，而另一部分患者則無效。既往針對多發(fā)性骨髓瘤的研究已經證實cereblon(CRBN)是來那度胺作用的直接靶點分子，cereblon基因高表達的患者往往具有更好的藥物敏感性及療效。同時研究還發(fā)現cereblon下游靶基因IKZF1和IKZF3在來那度

2、胺抗骨髓瘤方面也起到了重要作用。但在對不伴5q-的骨髓增生異常綜合征患者的研究中并未發(fā)現cereblon基因表達水平與來那度胺療效的相關性，提示來那度胺在不同疾病的治療中可能存在不同的作用機制。目前尚無關于cereblon基因表達水平與來那度胺治療POEMS綜合征療效相關性的研究。因此，本研究擬通過比較來那度胺治療有效組和無效組POEMS綜合征患者的骨髓漿細胞中基線cereblon、IKZF1、IKZF3基因的mRNA及蛋白表達水平的差

3、異，揭示出上述基因及蛋白與來那度胺治療POEMS綜合征療效的相關性。
　　方法:
　　通過對入組臨床試驗（一項單中心、開放性Ⅱ期臨床試驗:評價來那度胺聯合地塞米松方案治療初治POEMS綜合征患者的有效性和安全性）的初治POEMS綜合征患者進行基線數據采集和隨訪，評價來那度胺治療POEMS綜合征的有效性、安全性及預后分析。
　　收集北京協和醫(yī)院自2014年3月至2015年4月期間確診為POEMS綜合征的患者骨髓液和骨髓活

4、檢組織，CD138免疫磁珠分選得到純化的CD138+漿細胞，采用real-time PCR的方法檢測所有患者CD138+漿細胞中cereblon，IKZF1，IKZF3基因的mRNA表達水平;采用連續(xù)切片免疫組化法檢測骨髓活檢組織的漿細胞中上述基因蛋白產物的水平。通過比較來那度胺治療有效組與無效組之間上述基因及蛋白表達的差異來探索上述基因及蛋白與來那度胺治療療效的相關性。
　　結果:
　　臨床試驗共入組41例初治POEMS綜

5、合征患者，中位總體神經功能限制評分(ONLS)為4分（1-10分），所有患者均接受來那度胺聯合地塞米松方案的治療。在中位隨訪時間10個月（2-14個月）后，血液學、神經癥狀、血清VEGF水平、和臨床水負荷的總有效率分別達70％、90.2％、77.5％、和100％。治療期間無1例藥物相關死亡，僅1例患者出現3級皮疹。2例(4.9％)患者在治療期間因疾病進展而死亡，另1例(2.5％)因疾病進展轉行自體干細胞移植。1年疾病無進展生存(PFS)

6、和疾病總生存(OS)分別為92.7％和95.1％。治療有效組和無效組POEMS綜合征患者其1年PFS分別為100％和62.5％(p=0.0006);1年OS分別為100％和73％(p=0.0055)。
　　我們通過進一步的研究發(fā)現，治療有效的POEMS綜合征患者骨髓漿細胞中的基線cereblon基因的平均mRNA表達水平為2.51％，無效組為0.44％(p=0.005)。兩組IKZF1基因的表達分別為1.51％和0.18％(p=0

7、.002); IKZF3基因的平均表達水平為2.07％和0.51％(p=0.076)。在蛋白層面上，我們僅發(fā)現cereblon蛋白產物(CRBN)與來那度胺療效相關(p=0.029）。此外，我們還發(fā)現IKZF1基因的mRNA表達水平與疾病預后密切相關，IKZF1低表達的患者具有更短的PFS(p=0.02)，臨床預后較差，但其對OS并無影響。
　　結論:
　　來那度胺對初治POEMS綜合征具有很好的療效，但是存在較大的個體差異