AQP8基因與女性多囊卵巢綜合征的相關(guān)性研究.pdf

1、研究背景：
　　 多囊卵巢綜合征(Polycystic ovary syndrome，PCOS)是育齡女性常見的內(nèi)分泌紊亂性疾病，發(fā)病率約為6％～8％，占無排卵性不孕的50％。其主要病理生理特點包括卵泡發(fā)育異常、雄激素過量、胰島素抵抗等，其中卵泡發(fā)育異常導致的稀發(fā)/無排卵為漢族PCOS患者最常見的表型，但具體的致病機制仍不清楚。目前普遍認為PCOS是由環(huán)境因素和遺傳因素復雜的交互作用所引起的，遺傳因素在疾病表型的發(fā)生和發(fā)展中發(fā)揮

2、重要作用。因此，易感基因的確定一直是PCOS病因?qū)W研究的熱點。水通道蛋白家族(Aquaporins，AQPs)是一組在水分子跨膜轉(zhuǎn)運過程中起重要作用的通道蛋白，廣泛存在于真核和原核生物細胞膜上，能夠選擇性高效轉(zhuǎn)運水分子。目前共發(fā)現(xiàn)13種哺乳動物水通道(AQP1-AQP12)，每種都具有其獨特的結(jié)構(gòu)和分布。水通道蛋白在機體各組織中均有分布，它們在調(diào)節(jié)和維持機體組織和器官的各項生理功能中發(fā)揮重要作用，其表達和功能的改變和異常與多種疾病相關(guān)。

3、相關(guān)研究表明，水通道蛋白(AQP1、AQP3、AQP8、AQP9)表達異?？蓪е氯焉锲谘蛩堪l(fā)生改變，孕婦和圍產(chǎn)兒并發(fā)癥發(fā)生風險增加。某些類型的水通道蛋白(AQP1、AQP3)的高表達，還參與了腫瘤的血管形成，進而影響了卵巢上皮性腫瘤的某些臨床表現(xiàn)。
　　 AQP8是水通道蛋白家族成員之一，在機體內(nèi)廣泛表達。在生殖系統(tǒng)，AQP8表達多個組織和器官中，如雄性的睪丸、附睪和精子;雌性的胎盤、羊膜、絨毛膜、輸卵管、卵巢、子宮、子宮頸和

4、陰道等。流式細胞檢測證明AQP8可以介導水在竇狀卵泡的跨膜轉(zhuǎn)運。雌性AQP8基因敲除小鼠相比野生型排卵增多，并具有更高的生育能力。其機制可能在于AQP8基因的缺失導致卵巢顆粒細胞的凋亡減少，減少了卵泡的閉鎖，繼而引起排卵數(shù)增多，產(chǎn)仔數(shù)目也相應(yīng)增加?？梢?，AQP8可能通過影響顆粒細胞功能參與了卵泡的發(fā)育過程。而研究證實PCOS卵泡發(fā)育異常可能與顆粒細胞的功能障礙有關(guān)。顆粒細胞可以為卵泡的成熟提供營養(yǎng)和激素支持，PCOS患者卵巢中的卵泡缺乏

5、足夠多的成熟顆粒細胞，因而大多處于竇前卵泡狀態(tài)，導致稀發(fā)排卵或不排卵，并表現(xiàn)出PCOS特征性的卵巢多囊樣改變。因此，推測AQP8可能參與了PCOS的病理生理過程。
　　 研究目的：
　　 探討AQP8基因多態(tài)性與中國漢族PCOS之間的相關(guān)性。
　　 研究方法：
　　 選擇192例中國漢族PCOS患者為病例組，191例月經(jīng)規(guī)律且無自然流產(chǎn)史、因輸卵管因素或男方因素所致不孕而來就診的漢族女性為對照組。對篩選出

6、來的6個位于AQP8基因上的標簽多態(tài)性位點(rs7198838、rs1076973、rs1076974、rs2287797、rs2287798、rs2287796)進行病例-對照研究。其中四個位點應(yīng)用高分辨率熔解曲線（High resolution melting，HRM）技術(shù)進行基因分型，剩余兩個HRM技術(shù)不能準備分辨的位點，采取直接測序法檢測。并對陽性相關(guān)位點(rs2287798)各基因型患者的臨床指標進行比較，以探討該位點多態(tài)性與

7、臨床表型的關(guān)系。
　　 結(jié)果：
　　 (1)研究結(jié)果顯示，引起氨基酸改變的錯義SNP(rs2287798)和PCOS之間存在顯著的相關(guān)性，病例組中G等位基因頻率明顯高于對照組(P=7.0E-4，OR=1.642,95％CI:1.233-2.187)。
　　 (2)不同PCOS表型中rs2287798位點的等位基因頻率與正常對照組相比存在顯著差異（HA組P=0.011，OA組P=0.001，PCO組P=0.001）