口服地屈孕酮與肌注黃體酮對輔助生殖技術(shù)胚胎移植妊娠結(jié)局影響的臨床研究.pdf

1、探討如何提高胚胎移植后臨床妊娠成功率現(xiàn)已成為領(lǐng)域的熱點。胚胎著床、維持妊娠，正常的黃體功能(luteal function)是個必不可少的前提。在體外受精-胚胎移植(in vitro fertilization and embryo transfer，IVF-ET)過程中引入控制性促排卵這一技術(shù)（controlled ovarian stimulation，COS）、在垂體降調(diào)節(jié)的過程中應(yīng)用促性腺激素釋放激素激動劑(gonadotrop

2、in releasing hormone agonist, GnRHa)和促性腺激素釋放激素拮抗劑(gonadotropin releasing hormone antagonist，GnRHant)兩類藥物，可以明顯的改善了多個卵泡發(fā)育的同步性并避免了內(nèi)源性的黃體生成素(luteinizing hormone，LH)峰過早的出現(xiàn)，進而獲得良好的促排卵效果。以及在取卵術(shù)中操作者對卵母細胞卵丘復合物顆粒細胞的負壓抽吸造成損失，使得卵巢大黃

3、體細胞不足。這一系列治療過程影響了正常的黃體功能，使子宮內(nèi)膜種植窗提前、子宮內(nèi)膜容受性改變、黃體功能不全(luteal phasedefect，LPD)，上述因素均對IVF周期的妊娠率均有負面的影響。且多項研究表明:恰當?shù)狞S體支持(luteal phase support)可以明顯提高和維持FET(frozen-thawed embryo transfer)周期的妊娠率。自然周期凍融胚胎移植(natural cycle of froze

4、n embryo transfer，NC-FET)和激素替代周期凍融胚胎移植(hormone replacement therapy-frozen embryo transfer，HRT-FET)是FET最常采用的兩種臨床方案，為提高臨床妊娠率，使用使用這兩種方案進行FET均常規(guī)給予黃體支持。故黃體支持成為ART(assisted reproductive technology)中的常規(guī)及必要的治療程序?？v觀國內(nèi)外輔助生殖各項研究，黃體

5、支持暫無統(tǒng)一、固定的模式，尚無明確的最佳方法.用藥種類、途徑、劑量以及起始用藥的最佳時機、持續(xù)時間仍需要更多的研究。黃體酮注射劑在我國普遍應(yīng)用并已為廣大生殖醫(yī)學專業(yè)的醫(yī)生和患者所接受，但其用藥不方便、較易形成局部硬結(jié)。與此相對，口服地屈孕酮方便，但是因有關(guān)其單獨進行黃體支持的療效研究較少，至今為止，國內(nèi)尚無相關(guān)文獻報道。因此，目前臨床工作中單獨使用地屈孕酮片進行ART周期的黃體支持對臨床治療結(jié)局的影響尚存爭議、未能夠在臨床普遍應(yīng)用。本研

6、究的主要目的在于探討口服地屈孕酮片與肌注黃體酮注射液在IVF-ET周期和FET周期分別進行黃體支持的臨床結(jié)局的影響，為臨床治療更好的應(yīng)用黃體支持用藥方案提供參考和依據(jù)。本研究分為兩個部分：
　　 第一部分：口服地屈孕酮與肌注黃體酮對凍融胚胎移植妊娠結(jié)局影響的臨床研究。
　　 目的：凍融胚胎移植周期中給予黃體支持能夠維持和提高臨床妊娠率和活產(chǎn)率(live birth rate)。孕激素目前的最佳使用模式包括藥物種類、用藥途

7、徑、起始給藥時機、劑量，持續(xù)時間各方面均存在爭議，在我國普遍采用的黃體酮注射劑為廣大生殖醫(yī)學專業(yè)的醫(yī)生和患者所接受，但其用藥不方便、較易形成局部硬結(jié)，口服地屈孕酮片則使用方便、但是血中不能測出，故無論是醫(yī)生或患者對此藥抱有疑慮，有關(guān)兩種制劑的臨床效果尚存爭議。本研究探討口服地屈孕酮片和黃體酮注射劑在凍融胚胎移植(FET)周期中進行黃體支持對臨床結(jié)局的影響，為臨床治療更好的應(yīng)用黃體支持用藥方案提供參考和依據(jù)。
　　 方法：⑴對20

8、10年01月-2011年09月因不孕不育在南方醫(yī)科大學南方醫(yī)院婦產(chǎn)科生殖醫(yī)學中心接受凍融胚胎移植治療的患者進行回顧性隊列研究分析。研究患者的納入標準為:(i)自然周期凍融胚胎移植治療(natural cycle of frozen embryotransfer，NC-FET);(ii)激素替代周期的凍融胚胎移植（hormone replacementtherapy-frozen embryo transfer，HRT-FET）;行促排卵

9、方案和其他方案FET的病例資料不納入本研究，最終共納入1643例患者。⑵為進行FET準備子宮內(nèi)膜的治療方案包括:A組為自然周期FET,B組為激素替代周期（HRT）FET。根據(jù)黃體支持用藥方案不同該組患者再分為兩個亞組，其中A(Ⅰ)組(n=358例)使用地屈孕酮片3次/d、10 mg/次，A(Ⅱ)組(n=634例)使用黃體酮注射液1次/d、60 mg/次;B(Ⅰ)組(n=185例)使用地屈孕酮片4次/d、10 mg/次+戊酸雌二醇6-8

10、mg/d維持量，B(Ⅱ)組(n=466例)使用黃體酮注射液1次/d、60 mg/次+戊酸雌二醇6-8 mg/d維持量。分別計算在A、B兩組中Ⅰ和Ⅱ用藥方案下的臨床妊娠率、胚胎種植率、早期流產(chǎn)率、異位妊娠率、繼續(xù)妊娠率。⑶采用SPSS(Statistical Package for the Social Sciences)16.0統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進行分析。數(shù)據(jù)用均數(shù)±標準差（(x)±SD）或率(％)表示。兩組間數(shù)量資料比較采用t-test;

11、組間樣本率的比較采用x2檢驗。設(shè)雙側(cè)檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。
　　 結(jié)果：①本研究1643個FET周期的臨床妊娠率為36.0％(591/1643)，胚胎種植率為20.0％(785/3923)，早期流產(chǎn)率為14.7％(87/591)，異位妊娠率為4.3％(26/591)，繼續(xù)妊娠率為29.1％(479/1643)。A、B兩組中Ⅰ和Ⅱ兩種黃體支持用藥方案下，臨床妊娠率、胚胎著床率、早期流產(chǎn)率、異位妊娠率、繼續(xù)妊娠率的差

12、異均無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。②按照年齡分組進行分析，35歲以下患者在自然周期FET中接受口服地屈孕酮，臨床妊娠率達到35.7％;在HRT-FET中接受口服地屈孕酮組，臨床妊娠率達到40％以上，繼續(xù)妊娠率35.7％。
　　 結(jié)論：⑴在凍融胚胎移植周期中，應(yīng)用口服地屈孕酮片進行黃體支持可達到與黃體酮針劑相同的良好臨床結(jié)局;尤其是在HRT-FET中單用地屈孕酮進行黃體支持達到了應(yīng)用黃體酮相同的治療效果。⑵年齡是影響IVF-ET妊

13、娠結(jié)局的獨立預測因子，我們對應(yīng)用地屈孕酮進行黃體支持按照年齡分組進行分析，表明35歲以下婦女在HRT-FET中接受口服地屈孕酮與肌注黃體酮相比，臨床妊娠率達到40％以上，繼續(xù)妊娠率35.7％。⑶本研究的意義在于:在凍胚移植周期中，口服地屈孕酮能夠達到應(yīng)用黃體酮針劑進行黃體支持的相同療效，獲得滿意的臨床妊娠結(jié)局，推薦口服地屈孕酮作為IVF凍胚移植黃體支持的一種常規(guī)用藥。本研究不足及創(chuàng)新之處，目前國內(nèi)未見在HRT-FET中單獨使用地屈孕酮片

14、作黃體支持類似的文獻報道，僅有在FET周期中聯(lián)合應(yīng)用地屈孕酮與黃體酮油劑或陰道制劑進行黃體支持的臨床研究，本研究結(jié)論是否廣泛適用于臨床應(yīng)用，值得擴大樣本進一步研究，以便于臨床廣泛應(yīng)用地屈孕酮片作為IVF凍胚移植黃體支持的一種常規(guī)用藥提供更多的依據(jù)。
　　 第二部分：在新鮮IVF周期中口服地屈孕酮與肌注黃體酮作為黃體支持對妊娠結(jié)局的影響。
　　 目的：在IVF-ET促排卵的過程中控制性促排卵(COS)這技術(shù)的引入，在垂體降

15、調(diào)節(jié)的過程中應(yīng)用促性腺激素釋放激素激動劑(GnRHa)和促性腺激素釋放激素拮抗劑（GnRHant），可以明顯的改善了卵泡發(fā)育的同步性并避免了黃體生成素(LH)峰過早的出現(xiàn)，進而獲得良好的促排卵效果，但這一治療的過程是使子宮內(nèi)膜種植窗提前、子宮內(nèi)膜容受性改變、黃體功能不全(luteal phase defect)，這些對IVF周期的妊娠率均有著負面的影響。本研究主要目的是探討在采用GnRHa降調(diào)節(jié)長方案進行的IVF-ET中應(yīng)用口服地屈孕酮

16、片和黃體酮注射劑在取卵術(shù)后進行黃體支持對臨床結(jié)局的影響，為臨床治療更好的應(yīng)用黃體支持用藥方案提供參考和依據(jù)。
　　 方法：⑴本研究經(jīng)南方醫(yī)院倫理委員會批準，所有參與本研究患者均簽署知情同意書。對2012年06月22日-2012年11月27日因不孕不育在南方醫(yī)科大學南方醫(yī)院婦產(chǎn)科生殖醫(yī)學中心接受IVF-ET治療的患者進行隨機對照研究。本次研究的女方患者的納入標準為:(i)年齡＜38歲;(ii)無輸卵管積水病史;(iii)既往行胚胎

17、移植術(shù)＜3次（包括本周期）;(iv)本周期垂體降調(diào)節(jié)使用GnRHa1/2支(1.875mg);(v)本周期啟動促性腺激素(gonadotropin，Gn)150～300iu;（vi）本周期促排卵HCG日，患者血清孕酮(progesterone，P)值＜1.5ng/ml;(vii)本周期獲卵子數(shù)≥5個。排除標準:(i)本周期獲卵數(shù)＜5個;(ii)本周期HCG日，患者血清孕酮值≥1.5ng/ml;(iii)患者有中重度輸卵管積水;(iv)本

18、周期取卵術(shù)后黃體支持添加HCG。剔除標準:(i)本周期移植日B超提示輸卵管積水倒流（宮腔分離）;(ii)本周期移植日B超示患者內(nèi)膜＜8mm;(iii)取卵術(shù)后第3天，患者取消移植或者更改為第5天移植者。共納入87例患者。⑵所有患者均行GnRHa降調(diào)節(jié)長方案，垂體降調(diào)節(jié)使用GnRHa1/2支(1.875mg)，根據(jù)患者具體情況啟動促性腺激素（gonadotropin，Gn）150～300iu，當雙側(cè)卵巢內(nèi)至少有3個卵泡平均直徑≥17mm或

19、2個卵泡平均直徑≥18mm時，結(jié)合患者血清激素值，當日晚上10點肌注HCG誘導卵泡最終成熟。⑶所有納入研究的患者于取卵術(shù)后開始黃體支持，A組為地屈孕酮片4次/d、10 mg/次;B組為黃體酮注射液1次/d、60 mg/次;于移植后13-15 d抽血，化學發(fā)光免疫法測定血清β-hCG＞50mIU/ml則繼續(xù)予黃體支持藥物。移植后4周行B超檢查，宮腔內(nèi)見妊娠囊確定為臨床妊娠，則連續(xù)用藥至早孕10至12周。分別計算在A、B兩組的臨床妊娠率、胚

20、胎種植率、早期流產(chǎn)率、異位妊娠率、繼續(xù)妊娠率。⑷采用SPSS(Statistical Package for the Social Sciences)16.0統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進行分析。數(shù)據(jù)用均數(shù)±標準差（(x)±S）或率(％)表示。兩組間數(shù)量資料比較采用t-test;組間樣本率的比較采用x2檢驗。設(shè)雙側(cè)檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。
　　 結(jié)果：①87個新鮮IVF-ET周期的臨床妊娠率為56.3％(49/87)，胚胎種植率

21、為37.4％(67/179)，早期流產(chǎn)率為4.1％(2/49)，異位妊娠率為4.1％(2/49)，繼續(xù)妊娠率為51.7％(45/87)。②44個黃體支持為地屈孕酮組的臨床妊娠率為59.1％(26/44)，胚胎種植率為37.0％(34/92)，早期流產(chǎn)率為7.7％(2/26)，異位妊娠率為7.7％(2/26)，繼續(xù)妊娠率為50.0％(22/44)。43黃體支持為油劑黃體酮組的臨床妊娠率為53.5％(23/43)，胚胎種植率為37.9％(3

22、3/87)，早期流產(chǎn)率為0％(0/23)，異位妊娠率為0％(0/23)，繼續(xù)妊娠率為53.5％(23/43)。在A、B兩組黃體支持用藥方案下，上述各指標的差異均無統(tǒng)計學意義(P＞0.05，表2.2)。
　　 結(jié)論：⑴在采用GnRHa降調(diào)節(jié)長方案進行的IVF-ET中，應(yīng)用口服地屈孕酮片進行黃體支持可達到與黃體酮針劑相同的良好臨床結(jié)局，口服地屈孕酮用藥方便、患者依從性好，避免了肌注制劑的副作用和繁瑣。⑵在IVF-ET，口服地屈孕酮能