強(qiáng)直性脊柱炎患者HLA-B27多態(tài)性及其與臨床特點(diǎn)的相關(guān)性研究.pdf

1、目的： IMGT/HLA新近公布的數(shù)據(jù)，在蛋白質(zhì)水平上，HLA-B27已有36種不同的亞型。本研究擬利用最新B27亞型數(shù)據(jù)，調(diào)查漢族AS患者B27及其亞型的分布情況，并分析不同亞型的患者疾病表型是否存在差異，了解不同B27亞型與疾病的關(guān)聯(lián)，及其對(duì)疾病表型的影響。 方法： 我院風(fēng)濕科對(duì)來診的脊柱關(guān)節(jié)炎患者實(shí)行登記隨訪制度，詳細(xì)記錄人口學(xué)資料及臨床數(shù)據(jù)，并經(jīng)患者同意，留取外周血標(biāo)本。從2004年10月至2006年12

2、月登記AS患者(診斷依據(jù)1984年修訂的紐約診斷標(biāo)準(zhǔn))，共408人。按分配隨機(jī)數(shù)的方法，抽取隨機(jī)數(shù)1～100的患者，如有同一家系中的病例，則剔除隨機(jī)號(hào)排后者。 鹽析法提取基因組DNA。用Luminex液態(tài)芯片，結(jié)合PCR-SSOP技術(shù)對(duì)HLA-B位點(diǎn)作低分辨分型(AccuPlex<'TM>，Dynal-Invitrogen，美國(guó))。在此基礎(chǔ)上，HLA-B27陽性者進(jìn)一步用PCR-SSP方法做高分辨B27亞型檢測(cè)(該試劑盒可檢測(cè)3

3、 5種亞型)(PEL-FREEZ，Dynal-Invitrogen，美國(guó))。PCR-SSP無法判斷分型結(jié)果，考慮可能為新等位基因的樣本，采用直接測(cè)序分析。采用SPSS11.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。 結(jié)果： (1)經(jīng)隨機(jī)抽樣納入98例無關(guān)AS患者，均為漢族，其中男83人，女15人，男：女=5.5∶1。年齡14～66歲，平均28.8±8.37歲。 (2)HLA-B位點(diǎn)等位基因及基因型B27陰性5人，B27陽性93人，

4、陽性率94.9﹪。98名患者中25人有家族史，占25.5﹪。有家族史的患者B27陽性率為96﹪。B27的基因頻率最高，為47.45﹪，其次是B40，為10.71﹪，并且有一例HLA-B40純合子。本組患者主要的HLA-B基因型及其頻率：B15/B27(20.41﹪)，B40/B27(18.37﹪)，B46/B27(14.29﹪)和B58/B27(10.20﹪)。 (3)B27陰性與B27陽性患者疾病表型特點(diǎn)比較B27陰性患者發(fā)病

5、年齡28±7.9歲，B27陽性患者發(fā)病年齡21.1±6.2歲，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(X<'2>=-2.047，p=0.041)，其余臨床特點(diǎn)兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 (4)B27亞型的分布及與其他人群比較本研究人群B27亞型的分布情況：B<'*>2704亞型76人(81.72﹪)，B<'*>2705亞型12人(12.9﹪)，B<'*>2715亞型5人(5.38﹪)。與文獻(xiàn)報(bào)道的B27陽性健康人群比較。楊光等報(bào)道(中國(guó)醫(yī)學(xué)科

6、學(xué)院學(xué)報(bào)，2006；28(2)：240-243)中國(guó)健康人群B27亞型分布情況為B<'*>2704(30.77﹪)、B<'*>2705(23.08﹪)；與之相比，本組病例B<'*>2704頻率較高(X<'2>=23.75，p<0.001)，而兩組人群B<'*>2705頻率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(X<'2>=1.12，p=0.29)。H-J．Ma和F-P.Hu報(bào)道(Tissue Antigens．2006；68(2)：163-6)湖南地區(qū)健康人群B

7、27亞型的分布，B<'*>2704占77.78﹪(14/18)，B<'*>2705占5.56﹪(1/18)。與該文獻(xiàn)中的健康人群數(shù)據(jù)比較，B<'*>2704、B<'*>2705的分布差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(X<'2>=0.004，p=0.950；X<'2>=0.237，p=0.626)。 2項(xiàng)研究均未發(fā)現(xiàn)B<'*>2715亞型。 與世界部分其他地區(qū)AS患者的B<'*>2704、B<'*>2705亞型構(gòu)成情況比較。與臺(tái)灣、泰國(guó)

8、、印度、日本等亞洲國(guó)家(地區(qū))比較，這些地區(qū)均以B<'*>2704亞型為主，但所占比例有所差別。土耳其地處歐亞交界，以B<'*>2705亞型為主，占66.67﹪，B<'*>2704占1.96﹪，與本研究人群有顯著差異。歐洲各地區(qū)以B<'*>2705亞型為主，未檢出B2704，與本研究人群有顯著差異。 (5)根據(jù)疾病特點(diǎn)分組分析按發(fā)病年齡分組，B<'*>2704、B<'*>2705、B<'*>2715三組的平均發(fā)病年齡分別為20.

9、45±4.50，26.67±9.95，17.8±11.12，三組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(X<'2>=7.888，p=0.019)。三組進(jìn)行兩兩比較，發(fā)現(xiàn)差異來自B<'*>2704和B<'*>2705兩組間(Mann-Whitney U檢驗(yàn)，Z=-2.731，p=0.006)，而B<'*>2704和B<'*>2715組比較(Z=-0.630，p=0.529)，以及B<'*>2705和B<'*>2715組比較(Z=-1.640，p=0.101

10、)，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能與B<'*>2715組例數(shù)太少有關(guān)。幼年型AS(發(fā)病年齡小于16歲)在B<'*>2704組占11.84﹪，B<'*>2705組占16.67﹪，B<'*>2715占40﹪，三組患者幼年型AS所占比例比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(X<'2>=3.176，p=0.204)。有家族史患者B<'*>2704、B<'*>2705、B<'*>2715的比例分別為87.5﹪、4.17﹪、8.44﹪；散發(fā)病例三種亞型的比例分別為79.

11、7﹪、15.9﹪、4.4﹪。兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(X<'2>=2.572，p=0.276)。 按性別分組，男性患者B<'*>2704、B<'*>2705、B<'*>2715的比例分別為80.77﹪、12.82﹪、6.41﹪；女性患者B<'*>2704占86.67﹪、B<'*>2705占13.33﹪，未發(fā)現(xiàn)B<'*>2715亞型。兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(X<'2>=1.018，p=0.601)。 按首發(fā)癥狀累及的部位

12、是中軸關(guān)節(jié)，還是外周關(guān)節(jié)(包括外周關(guān)節(jié)的肌腱附著點(diǎn))分組，有69.89﹪患者以中軸關(guān)節(jié)受累癥狀為首發(fā)表現(xiàn)。中軸關(guān)節(jié)首發(fā)癥狀組B<'*>2704、B<'*>2705、B<'*>2715的比例分別為83.08﹪，12.31﹪，4.62﹪；外周關(guān)節(jié)癥狀首發(fā)組三種亞型比例分別為78.75﹪，14.29﹪，7.14﹪。兩組B27亞型分布差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(X<'2>=0.34，p=0.843)。 按有無外周關(guān)節(jié)炎分組，46.24﹪的患者病程

13、中出現(xiàn)外周關(guān)節(jié)的受累。有外周關(guān)節(jié)炎組B<'*>2704、B<'*>2705、B<'*>2715三種亞型的比例分別為83.72﹪，11.63﹪，4.65﹪；無外周關(guān)節(jié)受累的病例組三種亞型比例分別為80﹪，14﹪，6﹪。兩組B27亞型分布差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(X<'2>=0.218，p=0.897)。 (6)B<'*>2715亞型患者臨床特點(diǎn)5例均為男性，平均年齡28.8歲，平均病程11年，影像學(xué)檢查均已發(fā)現(xiàn)雙側(cè)骶髂關(guān)節(jié)病變。平均起病年

14、齡17.8歲，起病較早，而且有兩名患者分別為5歲和9歲起病。 結(jié)論： 1.我國(guó)漢族AS患者B27亞型以B<'*>2704(81.72﹪)為主，其次是B<'*>2705(12.9﹪)。 2.B<'*>2715作為一個(gè)罕見的等位基因，未見明確的在健康人群中發(fā)現(xiàn)的報(bào)道，本組漢族AS患者發(fā)現(xiàn)5例(5.38﹪)，提示B<'*>2715與AS發(fā)病存在關(guān)聯(lián)。B<'*>2715和B<'*>2706一樣，是主要在東方人中出現(xiàn)的亞型