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1、碩士學(xué)位論文BH3模擬物協(xié)同紫杉醇治療慢性粒細(xì)胞白血病(CML)的分子機(jī)制研究ThemechanismofsynergyofBH3mimeticsandpaclitaxelinCnrOnlCmVeloldleUKemiall■學(xué)號(hào):一三!坦翟塹大連理工大學(xué)DalianUniversityofTechnology大連理工大學(xué)碩士學(xué)位論文摘要紫杉醇作為微管蛋白抑制劑,能夠克服CML中p53和Fas缺失導(dǎo)致的凋亡缺陷,通過(guò)內(nèi)源凋亡通路誘導(dǎo)慢性
2、粒細(xì)胞白血病(Chronicmyeloidleukaemia;CML)細(xì)胞凋亡。因此,紫杉醇可以作為治療CML的候選化療藥。內(nèi)源凋亡通路受Bcl2家族抗凋亡蛋白和促凋亡蛋白的相互作用平衡的調(diào)控,而CML細(xì)胞中異常激活的MAPK和STAT,能夠上調(diào)Bcl2家族抗凋亡蛋白Bcl一2、BclXL和Mcl1,抑制紫杉醇誘導(dǎo)的凋亡發(fā)生。因此,拮抗Bcl2家族抗凋亡蛋白的藥物,能夠與紫杉醇協(xié)同殺傷CML細(xì)胞。BH3模擬物利用小分子化學(xué)基團(tuán)模擬BH3
3、一only蛋白上重要的氨基酸殘基,占據(jù)Bcl一2家族抗凋亡蛋白的功能區(qū):BH3溝槽,發(fā)揮抗腫瘤活性。ABT737是進(jìn)入臨床期的BH3模擬物之一,對(duì)Bcl2/BclXL的親和力比較強(qiáng),但是不能結(jié)合Mcl1蛋白;我們課題組在前期研究中發(fā)現(xiàn)和證明了一個(gè)特異的BH3模擬物S1,能以高親和力結(jié)合Mcl1(Ki=58nM和Bcl2(Ki=310nM)兩個(gè)蛋白。本論文對(duì)比了ABT一737和S1聯(lián)合紫杉醇治療CML的作用,對(duì)BH3模擬物與紫杉醇的協(xié)同機(jī)
4、制進(jìn)行了分子水平的研究。首先以慢性粒細(xì)胞白血病細(xì)胞系K562作為研究對(duì)象,通過(guò)MTT實(shí)驗(yàn),根據(jù)聯(lián)合指數(shù)分析等方法證明,BH3模擬物和紫杉醇對(duì)K562細(xì)胞有協(xié)同殺傷作用(CI1)。通過(guò)檢測(cè)Caspase8/9酶原激活和細(xì)胞色素C的釋放證明,它們的協(xié)同作用是通過(guò)內(nèi)源性凋亡通路誘導(dǎo)K562細(xì)胞凋亡。通過(guò)Bcl2、BclXL和Mcl1RNA干擾實(shí)驗(yàn),證明Mcl一1蛋白在BH3模擬物和紫杉醇協(xié)同作用中發(fā)揮了最關(guān)鍵的作用。Western免疫印記和免
5、疫共沉淀實(shí)驗(yàn)證實(shí),ABT737和S1通過(guò)不同的分子機(jī)制,協(xié)同紫杉醇拮抗Mcl—l蛋白:ABT737通過(guò)上調(diào)Bim蛋白水平,解離Mcl1/Bak二聚體,協(xié)同紫杉醇誘導(dǎo)凋亡發(fā)生;Sl則通過(guò)直接結(jié)合Mcl1蛋白和直接干擾Mcl一1/Bim和Mcl1/Bak二聚體,協(xié)同誘導(dǎo)凋亡。進(jìn)一步通過(guò)聯(lián)合JNK抑制劑證明,JNK/Bim通路的激活是ABT737協(xié)同紫杉醇上調(diào)Bim的分子機(jī)制。之后,在三個(gè)白血病原代培養(yǎng)的病例中,ABT737、Sl與紫杉醇的協(xié)
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