基于癌癥干細胞的慢性粒細胞性白血病的藥物篩選及其機制研究.pdf

1、慢性粒細胞性白血病(Chronic Granulocytic Leukemia，CGL)是一種惡性克隆性疾病，這種疾病是由于造血干細胞的惡性克隆而引起。該疾病發(fā)病率很高，從目前全球抗癌藥物的現(xiàn)狀來看，抗癌臨床藥物難以根除癌癥，大多數(shù)癌癥患者只能有限地延長生命，且不少癌癥的復發(fā)比例很高。造成這一現(xiàn)狀的根源在于目前的抗癌藥物忽略了癌癥干細胞。因此，研究靶向癌癥干細胞的藥物具有非常重要的意義，并可能改變抗癌藥物的研究方向及抗癌藥物的臨床評估標

2、準。隨著科學的不斷探索，市面上出現(xiàn)了伊馬替尼，尼羅替尼以及雙靶點藥物達沙替尼等好的抑制劑，但隨著用藥時間的增長，患者的耐藥性慢慢出現(xiàn)，并且這些藥物的價格昂貴，極少數(shù)可承受。因此本項目組擬以伊馬替尼，尼羅替尼和達沙替尼為基本骨架，進行優(yōu)化，合成系列伊馬替尼，尼羅替尼以及達沙替尼的類似物，我們通過蛋白，細胞水平和動物活性測試以及其抑制機制的研究，找到先導化合物，降低成本，有望取代伊馬替尼類抗癌藥是迫在眉睫的事情。
　　本課題通過對K5

3、62細胞系和HL60細胞系的化合物篩選，其中，Ima14和Nil3號化合物的抑制率均強烈地大于對照藥物伊馬替尼和尼羅替尼，IC50值分別O.029μmol/L，0.038μmol/L，。我們通過對靶點蛋白的活性抑制分析得到了效果較好的Nil3號化合物，其抑制率與尼羅替尼相似，大于伊馬替尼，同時我們在動物水平測試了其毒性，實驗結果顯示，Nil3號化合物的活性很高，但毒性較大，所以我們將在后續(xù)的研究中繼續(xù)對其進行結構的優(yōu)化。同時，在干祖細胞

4、系KG-1a的篩選下，Das1號化合物和Das11號化合物的體外細胞水平的IC50值分別為O.073μmol/L和0.117μmol/L。然后我們通過流式細胞儀分析檢測KG-1a細胞株中細胞免疫表型CD34+/CD38-，從而得到結果Das1號化合物和Das11號化合物均略抑制了該類腫瘤干細胞的活性，使其凋亡。
　　實驗中，我們還對化合物庫的化合物進行了篩選，在廣譜篩選的情況下，得到72號化合物，在肝癌，乳腺癌以及白血病細胞株中均