慢性髓細胞白血病

1、慢性髓細胞白血病（CML),,一 、概述,慢性髓性白血病(CML)是一種造血干細胞惡性克隆性疾病。常表現(xiàn)為持續(xù)性進行性外周血白細胞計數(shù)增高，脾臟明顯腫大，甚至巨脾。,二、臨床表現(xiàn)及體格檢查,各年齡組均可發(fā)病，以中年最多見，中位發(fā)病年齡53歲，男性多于女性。起病緩慢，早期常無自覺癥狀?；颊叱Ｒ蚪】禉z查或因其他疾病就醫(yī)時發(fā)現(xiàn)血象異?；蚱⒛[大而被確診。 胸骨壓痛（+）；脾腫大。,三、實驗室檢查,外周血三系增高，多以白細胞升高為著，可以合

2、并貧血。但血小板一般不低于正常。嗜堿細胞及嗜酸細胞比例升高，外周血可見異常細胞（多為中晚幼粒細胞，外周血涂片各類細胞比例分布同正常人骨髓涂片 ），臨床有小部分以血小板增多來就診的CML。典型的臨床表現(xiàn)，合并Ph染色體（+）和/或BCR/ABL （+） 。（骨髓或外周血）診斷金標準,四、分期,慢性期：外周血或骨髓中原始細胞=0.20;與治療無關的持續(xù)血小板減少（PLT1000*10E9/L);克隆演變；進行性脾臟腫大或白細胞增高。

3、急變期：符合以下任何一項：外周血或骨髓中原始細胞>=0.20；骨髓活檢原始細胞聚集；髓外原始細胞浸潤。,五、治療,治療目標：單純的血液學反應已不能滿足臨床醫(yī)師對于CML患者疾病及長期預后的評估，盡快達到完全細胞遺傳學反應（CCyR）以及更深的分子學反應，提高生活質量和功能性治愈。,五、治療,CML的治療歷經(jīng)：19世紀的砷劑、20世紀初的脾區(qū)照射、20世紀50年代的白消安和60年代的羥基脲，直至80年代的干擾素(IFN)，至10年前

4、異基因造血干細胞移植的開展使其成為最佳治愈手段， allo-HSCT曾經(jīng)是唯一治愈CML的方法，酪氨酸激酶抑制劑（TKI）的問世及廣泛應用，目前已對于CML的治療已進入TKI時代，TKI已經(jīng)逐步取代了allo-HSCT的地位，目前伊馬替尼已取代造血干細胞移植(HSCT)成為一線治療的首選，在2013版指南中是唯一的首選藥物。,五、治療,第一代TKI :伊馬替尼 （國內治療初發(fā)CML的首選一線藥物 400mg/d）第二代TKI:尼羅替

5、尼、達沙替尼（國外也作為 一線藥物 尼羅：400mg/bid；達沙：慢性期 100mg/d，急速急變 70mg/bid 對于常見的T315I突變兩者無效）第三代TKI:Bosutinib 、Ponatinib（國內尚未上市）,五、治療,,對伊馬替尼耐藥的定義是 ：伊馬替尼治療3個月未能達到完全血液學緩解、治療6個月未能達到部分細胞遺傳學緩解或治療12個月未能達到完全細胞遺傳學緩解，失去已經(jīng)獲得的完全血液學緩解或細胞遺傳學緩解、疾病

6、進展或出現(xiàn)耐藥的Bcr-Abl激酶突變。,五、治療,,對伊馬替尼不耐受的定義是 ：盡管采用了最佳支持治療，在任何劑量和/或治療期間，患者仍由于3或4級不良事件的持續(xù)存在而中止伊馬替尼治療 ;或者，盡管采用了最佳支持治療，與伊馬替尼治療相關的2級不良事件仍持續(xù)時間≥1個月，或反復發(fā)生超過3次，不論是否劑量減少或中止治療。,六、伊馬替尼的不良反應,血液學不良反應處理 中性粒細胞減少[3／4級中性粒細胞絕對計數(shù)(ANC)<1．0

7、X 109／L]：暫停用藥，直至ANc≥1．5×109／L。如在2周內ANC恢復，以原用藥劑量重新開始治療；如停藥后ANC<1．0×109／L持續(xù)超過2周，劑量需減少25％一33％(不低于300 mg／d)重新開始治療。如果患者存在持續(xù)中性粒細胞減少，可采用生長因子聯(lián)合伊馬替尼治療。,六、伊馬替尼的不良反應,血液學不良反應處理 血小板減少[3／4級血小板絕對計數(shù) PLT <50 X 109／L]

8、：暫停用藥，直至PLT≥75×109／L。如在2周內PLT恢復，以原用藥劑量重新開始治療；如停藥后PLT<50×109／L持續(xù)超過2周，劑量需減少25％一33％(不低于300 mg／d)重新開始治療。,六、伊馬替尼的不良反應,血液學不良反應處理 盡管EPO治療有效，但近來各種指均不支持在髓系惡性腫瘤中使用紅系刺激因子。建議輸注紅細胞。,六、伊馬替尼的不良反應,非血液學不良反應處理 包括：肝臟不良反應；腹

9、瀉；水腫；體液潴留；胃腸道反應；肌肉痙攣；皮疹 等等。,六、伊馬替尼的不良反應,非血液學不良反應處理 (1)3級非血液學不良反應：采取相應具體治療措施，如果對癥處理無效，按4級不良反應處理。 (2)4級非血液學不良反應：暫停用藥直至癥狀恢復至l級或更好，然后考慮減量25％一33％(不少于300 mg／d)重新開始治療?？梢钥紤]換用尼洛替尼或者參加新藥臨床試驗。,七、CML療效監(jiān)測的主要指標,,,七、CML療效監(jiān)測的主要指標,,,分子

10、學監(jiān)測的目的,準確獲知腫瘤負荷結合反應深度和治療時間，正確評估療效根據(jù)早期反應預測遠期療效尋找耐藥因素（突變類型），指導隨后治療（提高劑量，換TKI，SCT及SCT后干預),2013ELN發(fā)布的CML指南,Blood 2013; 122:872-884,Optimal：最佳長期療效，與正常人壽命近似Warning：更密切監(jiān)測，一旦失敗即改變治療Failure：需要更換治療以降低進展及死亡風險,NCCN v2014指南,七

11、、監(jiān)測,監(jiān)測的指標血液學反應：完全血液學反應(CHR) :PLT95%,七、監(jiān)測,監(jiān)測的指標3.分子學監(jiān)測： 完全分子學反應（CMR): 定量檢測未檢測到BCR/ABL 轉錄本 主要分子學反應（MMR):BCR/ABL<=0.1% MMR 3.0 0.1% MMR 4.0 0.01%