血液科慢性髓性白血病醫(yī)學知識

1、慢性髓性白血病,Chronic Myelogenous leukemia,,目錄,1,2,3,疾病定義疾病特點流行病學發(fā)病機制自然病程,慢性髓性白血病概述,疾病定義,什么是慢性髓性白血病慢性髓性白血病是骨髓造血干細胞克隆性增殖形成的惡性腫瘤，亦稱慢粒。,疾病特點,疾病進程慢；外周血粒細胞顯著增加伴成熟障礙；嗜堿性粒細胞增多；脾大；絕大多數(shù)Ph染色體和/或BCR-ABL基因陽性；多因急變死亡。,流行病學,CML占成人

2、白血病的15%；全球年發(fā)病率為1.6/10萬～2/10萬人；國內流行病學調查顯示年發(fā)病率為0.36/10萬～0.55/10萬人；,發(fā)病機制,費城染色體是由人體第9號和第22號染色體長臂之間，相互交換基因而形成的一種截短的22號染色體（BCR-ABL融合基因）。,,,,基因交換 —— BCR-ABL融合基因—— 癌蛋白—— 激活多條信號通路 —— 造血細胞異常增殖 —— CML,自然病程,6-9個月,5-6年,3-6個月,自然病程,慢

3、性期（CP）外周血或骨髓中原始細胞<0.10；未達到診斷加速期或急變期的標準。,自然病程,加速期（AP）符合下列任何一項：外周血或骨髓中原始細胞占0.10~0.19；外周血嗜堿粒細胞≥0.20；,自然病程,加速期（AP）符合下列任何一項：與治療不相關的持續(xù)血小板減少（PLT1 000×109/L）；治療過程中出現(xiàn)Ph+細胞基礎上的其他克隆性染色體異常（CCA/Ph+）；進行性脾臟增大或白細胞計數(shù)增高。,

4、自然病程,急變期（BP/BC）符合下列任何一項：外周血或骨髓中原始細胞≥0.20；骨髓活檢原始細胞集聚；髓外原始細胞浸潤。,慢性髓性白血病診斷,診斷標準臨床表現(xiàn)實驗室檢查預后評估鑒別診斷,診斷標準,+,確診CML,,典型的 臨床表現(xiàn),Ph+或 BCR-ABL+,臨床表現(xiàn),一般癥狀肝脾大加速期或急變期表現(xiàn),臨床表現(xiàn),一般癥狀CML癥狀缺乏特異性，患者常見的臨床表現(xiàn)為乏力、易疲勞、低熱、腹部不適、體重減輕等代

5、謝亢進的癥狀。,臨床表現(xiàn),肝脾大脾大見于90%的CML患者，脾大程度與病情、病程、特別是白細胞計數(shù)（WBC）密切相關，肝大見于40-50%患者。,臨床表現(xiàn),加速期或急變期表現(xiàn)如出現(xiàn)不明原因的發(fā)熱、虛弱、骨痛、脾臟進行性腫大、其他髓外器官浸潤、貧血加重或出血，以及對原來有效的藥物失效，則提示進入急變期。,臨床表現(xiàn),加速期或急變期表現(xiàn)急變期為CML終末期;多數(shù)呈急粒變，其次呈急淋變。,實驗室檢查,血象骨髓象中性粒細胞細胞遺傳學

6、及分子生物學改變,實驗室檢查,血象慢性期，WBC明顯升高，多＞50×109/L，可見各階段粒細胞，晚幼和桿狀粒細胞居多，原始細胞＜2%，嗜酸和嗜堿性粒細胞增多。,實驗室檢查,骨髓象增生明顯活躍或極度活躍，以髓系細胞為主。慢性期原始粒細胞＜10%；嗜酸和嗜堿性粒細胞增多。,實驗室檢查,骨髓象進展到加速期時原始細胞≥10%；急變期≥20%，或原始細胞+早幼細胞≥50%。骨髓活檢可見不同程度的纖維化。,實驗室檢查,中性粒細胞

7、——堿性磷酸酶(NAP)測定多數(shù)慢粒患者NAP缺少或降低，完全緩解時可恢復正常，復發(fā)時又下降。本試驗有助于區(qū)別類白血病反應及其他骨髓增生性疾病，也可作為估計預后的指標。,實驗室檢查,細胞遺傳學及分子生物學改變Ph染色體是CML的重要標志。Ph染色體陰性而臨床懷疑CML者，可行熒光原位雜交技術（FISH）或反轉錄-聚合酶鏈式反應（RT-PCR）檢測BCR-ABL融合基因。,實驗室檢查,細胞遺傳學及分子生物學改變實時定量PCR（R

8、Q-PCR）定量分析BCR-ABL融合基因，對微小殘留（MRD）的動態(tài)監(jiān)測及治療有指導作用。,預后評估,目前常用的評分系統(tǒng)包括Skoal、Euro以及EUTOS，目前無明確數(shù)據(jù)判斷三種預后積分系統(tǒng)的優(yōu)劣，無論采取何種預后評估方式，建議對高危患者采用更積極的治療和監(jiān)測。,預后評估,許多因素影響CML患者的慢性期及生存期。常以臨床特征及血液學指標作為預后評分系統(tǒng)。,,預后評估,Skoal積分公式Exp0.0116×（年齡-43.

9、4）+0.0345×（脾臟大小-7.51）+0.188×[（血小板計數(shù)÷700）2-0.563]+0.0877×（原始細胞-2.1）臨床指導意義低危1.2,預后評估,Euro積分公式0.666（當年齡≥50歲）+（0.042×脾臟大?。?1.0956（當血小板計數(shù)＞1500×109/L）（0.0584×原始細胞）+0.20399（當嗜堿性粒細胞>3%）+（

10、0.0413x嗜酸性粒細胞) x100臨床指導意義低?！?80中危781-1480高危>1480,預后評估,EUTOS積分公式脾臟大小×4+嗜堿性粒細胞× 7臨床指導意義低?！?7高危>87,鑒別診斷,CML需與類白血病反應、骨髓纖維化（MF）、慢性粒單核細胞白血病（CMML）及其他原因引起的脾大等疾病鑒別。,鑒別診斷,主要鑒別依據(jù):CML特征性血象和骨髓象Ph染色體和（或）BCR-A

11、BL融合基因陽性,鑒別診斷,類白血病反應以下特點有助于鑒別：多有原發(fā)病(如感染、惡性腫瘤等)的臨床表現(xiàn)。中性粒細胞常有中毒顆粒和空泡。主要鑒別點是類白血病反應的NAP反應強陽性，而慢粒常為陰性。,鑒別診斷,骨髓纖維化以下特點有助于鑒別：骨髓纖維化的白細胞計數(shù)比慢粒低，大多不超過30xI09／L；血液中幼稚粒細胞百分數(shù)較低，NAP反應大多增高，紅細胞異形較明顯，淚滴形紅細胞多見；骨髓活檢示纖維組織增生較明顯；Ph染色體陰

12、性。,鑒別診斷,慢性粒單核細胞白血病以下特點有助于鑒別：Ph染色體陰性；骨髓增殖性特點有異常單核細胞增生，且這種細胞有浸潤的特征。,慢性髓性白血病治療,診療歷史治療目標療效評價標準治療選擇,診療歷史,治療目標,CML治療目標：盡可能減少患者體內白血病細胞（BCR-ABL+）負荷。,注：黑點代表患者體內的白血病細胞,療效評價標準,治療選擇,治療選擇,化學治療1、白消安（馬利蘭）2、羥基脲（HU）,化學治療,白消安（馬利蘭）

13、烷化劑的一種，起效慢，后作用長。用藥過量或敏感者小劑量運用會造成嚴重的骨髓抑制，且恢復慢，現(xiàn)已少用。,化學治療,羥基脲（HU）是最基礎的治療方法，長期維持口服羥基脲，能夠保持白白細胞在正常水平，使脾臟縮小，但是不能獲得分子生物學緩解。故該藥物不能阻止慢粒急變。羥基脲治療，患者中位生存期為58.2個月。,干擾素,第一個能使CML患者達到遺傳學緩解的藥物；長期應用可獲得細胞遺傳學緩解只能緩解不能治愈，需終生不斷用藥；副作用比較大

14、，患者用干擾素期間可能無法工作；療效不佳，只對少數(shù)患者有效。,干擾素,適用人群TKI耐藥、不耐受且不適合allo-HSCT的CML慢性期患者；各種原因暫時無法應用TKI治療的或無法堅持長期使用TKI的慢性期患者。,異基因造血干細胞移植（allo-hsct）,唯一有機會治愈CML的治療方案雖然干細胞移植是唯一有機會治愈CML的治療方案，但由于受許多限制因素的影響，使得干細胞移植逐步被TKI所取代。,異基因造血干細胞移植（allo-

15、hsct）,限制性因素：供者來源的限制；費用昂貴；移植風險大；移植初期生存質量不高，2-3年內不可工作及正常生活；患者年齡的限制（許多中心限制在65歲之前）；,異基因造血干細胞移植（allo-hsct）,適用人群：1、 新診斷的兒童和青年CML患者；2、慢性期患者如果Sokal評分高危而歐洲骨髓移植登記組（EBMT）移植風險積分≤2，且有HLA相合供者，可選擇一線allo-HSCT治療；,異基因造血干細胞移植（allo-h

16、sct）,適用人群：3、對于標準的伊馬替尼治療失敗的慢性期患者，可根據(jù)患者的年齡和醫(yī)院考慮行allo-HSCT；4、在伊馬替尼治療中任何時候出現(xiàn)BCR-ABL基因T315I突變的患者，首選allo-HSCT；,異基因造血干細胞移植（allo-hsct）,適用人群：5、對第二代TKI治療反應欠佳、失敗或不耐受的所有患者：更換第二代TKI6個月后仍未獲得主要遺傳學反應者，其12個月獲得MCyR以及長生存的可能性明顯降低，應今早考慮al

17、lo-HSCT；6、加速期及急變期的患者。,靶向治療,甲磺酸伊馬替尼（IM）二代TKI,靶向治療,甲磺酸伊馬替尼（IM）藥物簡介：是第一個作用于CML的靶向藥物。作用機制是通過阻斷ATP結合位點選擇性抑制BCR-ABL蛋白的酪氨酸激酶的活性，抑制細胞增殖并誘導其凋亡。,靶向治療,甲磺酸伊馬替尼（IM）適用人群：,靶向治療,二代TKI主要的藥物有：尼洛替尼（nilotinib）、達沙替尼（dasatinib），博舒替尼（bo