慢性髓細(xì)胞白血病描述

1、慢性髓系白血病（chronic myelogenous leukemia,CML）,【概念】 CML：一種發(fā)生在早期多能造血干細(xì)胞的惡性骨髓增生性腫瘤，主要累及髓系。 外周血粒細(xì)胞增多并不成熟性 ph染色體 BCR/ABL,【臨床表現(xiàn)和病程演變】 各年齡組均可發(fā)病，以中年最多見，中位發(fā)病年齡為45-50歲，男>女 起病緩，早期常無自覺癥狀。

2、 可因健康檢查或因其他疾病就醫(yī)時才發(fā)現(xiàn)血象異?；蚱⒋蠖淮_診,一、慢性期（chronic phase,CP） 臨床表現(xiàn)： ①乏力、低熱、多汗或盜汗、體重減輕等代謝亢進(jìn)的癥狀 ②左上腹墜脹感 ③白細(xì)胞淤滯癥 體征：脾大、脾區(qū)壓痛伴摩擦音（脾梗死）、胸骨中下段壓痛 CP一般持續(xù)1-4年 疾病的穩(wěn)定期,二、加速期（accelerated phase,AP）臨床表現(xiàn)：發(fā)熱、虛弱、進(jìn)行性體重下降、骨骼疼痛，逐漸

3、出現(xiàn)貧血和出血。 脾持續(xù)或進(jìn)行性腫大； 原來有效的藥物無效；AP可維持幾個月到數(shù)年。疾病的不穩(wěn)定期,三、急性變（blastic phase,BP;blast crisis,BC） 臨床表現(xiàn)與AL相似。多數(shù)為急粒變，少數(shù)為急淋變與急單變。 急性變預(yù)后極差，往往在數(shù)月死亡。 疾病的終末期,【實驗室檢查

4、】一、慢性期（一）血象 白細(xì)胞數(shù)明顯增高，常超過20×109/L，晚期可達(dá)100×109/L，血片中粒細(xì)胞顯著增多，可見各階段粒細(xì)胞，以中性中幼、晚幼和桿狀核粒細(xì)胞居多原始粒細(xì)胞<10%；嗜酸性粒細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞增多，后者有助于診斷血小板在疾病早期多正常，部分患者可增多，晚期漸減少并出現(xiàn)貧血,（二）中性粒細(xì)胞堿性磷酸酶（NAP） 活性減低或呈陰性反應(yīng)治療有效時--恢復(fù)疾病復(fù)發(fā)--下降合并細(xì)菌感

5、染--增高(三）骨髓 增生明顯至極度活躍，以粒系為主，其中中幼、晚幼和桿狀核粒細(xì)胞明顯增多，原始細(xì)胞<10%。嗜酸性粒細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞增多。紅細(xì)胞減少，巨核細(xì)胞正?；蛟龆?，晚期減少。,,,（四）細(xì)胞遺傳學(xué)及分子生物學(xué)改變 95%以上的CML細(xì)胞出現(xiàn)Ph染色體，顯帶分析為t(9;22)(q34;q11)9號染色體長臂上的C-ABL原癌基因易位至22號染色體長臂的斷裂點(diǎn)簇集區(qū)（BCR），形成BCR-ABL融合基因其編碼的蛋白

6、主要為P210。P210具有酪氨酸激酶活性，導(dǎo)致CML的發(fā)生。約5%的CML有BCR-ABL融合基因陽性，而Ph染色體陰性。（五）血液生化 血清及尿中尿酸濃度增高，血清乳酸脫氫酶增高。,二、加速期①血或骨髓原粒細(xì)胞≧10%；②外周血嗜堿性粒細(xì)胞>20%；③不明原因的血小板進(jìn)行性減少或增加；④除Ph染色體外又出現(xiàn)其他染色體異常；⑤粒單系祖細(xì)胞（CFU-GM）培養(yǎng)，集簇增加而集落減少；⑥骨髓活檢顯示膠原纖維顯著增生。,三

7、、急變期①骨髓中原粒細(xì)胞或原淋+幼淋巴細(xì)胞或原單+幼單核細(xì)胞>20%；②外周血中原粒+早幼粒細(xì)胞>30%；③骨髓中原粒+早幼粒細(xì)胞>50%；④出現(xiàn)髓外原始細(xì)胞浸潤。,【診斷與鑒別診斷】 凡不明原因持續(xù)白細(xì)胞數(shù)增高，據(jù)典型血象、骨髓象、脾大、Ph染色體陽性可診斷。 對于臨床符合CML而Ph染色體陰性者，應(yīng)查BCR-ABL融合基因檢測。 Ph染色體尚可見于2%的AML、5%的兒童ALL及其

8、25%的成人ALL。 鑒別思路:①掌握CML特征—脾、白細(xì)胞、骨髓象、NAP 、Ph染色體、 BCR-ABL融合基因。 ②需鑒別疾病與CML的共同點(diǎn)及該病特征。,一、其他原因引起的脾大： 血吸蟲病、慢性瘧疾、黑熱病、肝硬化、脾功能亢進(jìn)等。原發(fā)病的特點(diǎn)及血象、骨髓象、染色體等無CML的改變。二、類白血病反應(yīng)： 常并發(fā)于嚴(yán)重感染、惡性腫瘤等基礎(chǔ)疾病，并有相應(yīng)原發(fā)病的臨床表現(xiàn)。白細(xì)胞數(shù)可達(dá)50×10

9、9/L，粒細(xì)胞漿中常有中毒顆粒和空泡，嗜酸性粒細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞不增多。NAP反應(yīng)強(qiáng)陽性，Ph染色體陰性。血小板和血紅蛋白多正常，原發(fā)病控制后，異常血象很快恢復(fù)。,三、骨髓纖維化 原發(fā)性MF脾大明顯，血象中白細(xì)胞增多，并出現(xiàn)幼稚粒細(xì)胞等，易與CML混淆。原發(fā)性MF外周血白細(xì)胞數(shù)一般比CML少，多不超過30×109/L，且波動不大NAP陽性幼紅細(xì)胞持續(xù)出現(xiàn)于外周血中，紅細(xì)胞形態(tài)異常，特別是淚滴形紅細(xì)胞易見Ph染色體

10、陰性，部分有JAK2基因突變多次多部位骨髓干抽，活檢網(wǎng)狀纖維染色陽性,【治療 】 CML一旦急性變，治療將很難奏效，因此應(yīng)著重于慢性期的治療，并力爭分子水平的緩解和治愈。 治療策略?,一、白細(xì)胞淤滯癥的緊急處理①白細(xì)胞單采；②羥基脲，水化、堿化尿液，每日尿量保證2000ml。,二、分子靶向治療：第一代酪氨酸激酶抑制劑：伊馬替尼（2苯胺嘧啶衍生物）特異性阻斷ATP在ABL激酶上的結(jié)合位置，使

11、酪氨酸殘基不能磷酸化，抑制BCR-ABL陽性細(xì)胞的增殖。另外也能抑制另外兩種酪氨酸激酶c-kit和血小板衍生的生長因子受體（PDGF-R）活性。治療劑量：400mg/d 終生服用不良反應(yīng)：惡心、嘔吐、腹瀉、肌肉痙攣、水腫、皮疹，血象下降較常見，重者需減量或暫停藥。,療效：①CP：對于初治CML，CHR、MCR與CCR分別為98%、83%與68%； 8年無事件生存率81%；OS達(dá)85%②對IFN-α治療失敗或不能耐受的CM

12、L，CHR、MCR與CCR分別為95%、60%與41%。伊馬替尼可使7%的CML-CP患者BCR-ABL融合基因轉(zhuǎn)陰（RT-PCR法）。 目前認(rèn)為即使CMR，伊馬替尼不能隨意停用。 應(yīng)用伊馬替尼10%-15%疾病進(jìn)展，出現(xiàn)耐藥與基因突變，BCR-ABL基因擴(kuò)增、表達(dá)增加，P糖蛋白過度表達(dá)有關(guān)。,三、α-干擾素（interferon-α,IFN-α）作用機(jī)制：直接抑制DNA多聚酶活性和IRF的基因表達(dá)，影響自殺因子

13、（Fas）介導(dǎo)的凋亡；可增加Ph+細(xì)胞HLA分子表達(dá)量，利于抗原遞呈細(xì)胞和T細(xì)胞更有效識別。劑量：300-500萬U/(m2.d)iH或IM，3-7次/周，持續(xù)。聯(lián)合小劑量Arac（10-20mg/m2）連用10天/月療效：13%獲CCyR 有效者10年生存達(dá)70% 50%有效者獲得長生存,不良反應(yīng)： 畏寒、發(fā)熱、頭痛、肌肉與骨骼疼痛，體重下降、肝功能異常，應(yīng)用對乙酰氨基苯酚可減輕癥狀。 部分

14、患者常需減量，約25%的患者因無法耐受而停藥。,其他藥物治療 可使多數(shù)患者血象及異常體征得到控制，未改善中位生存期（40個月左右）。（一）羥基脲（hydroxycarbamide,HU）作用特點(diǎn)：為細(xì)胞周期特異性抑制DNA合成藥物；起效快，持續(xù)時間短；不良反應(yīng)少，與烷化劑無交叉耐藥性；對患者以后接受HSCT無不良影響劑量：3g/d，分2-3次口服，據(jù)白細(xì)胞計數(shù)調(diào)整劑量（二）其他：白消安、阿糖胞苷、HHT,

15、五、異基因造血干細(xì)胞移植（alloHSCT）目前認(rèn)可的根治性標(biāo)準(zhǔn)治療。宜在慢性期血象及體征控制后盡早進(jìn)行。 策略! 時機(jī)?1）HLA相合同胞間移植5年OS為80%。2）常規(guī)移植患者的年齡以45歲以下為宜。3）如有移植意愿者，以下情況可選擇allo-HSCT ： 新診斷的兒童和青年 依據(jù)年齡、脾臟大小、血小板計數(shù)、原始細(xì)胞進(jìn)行疾病風(fēng)險預(yù)測，高危者并有全相合供者的年輕患者 TKI治療失敗

16、或不耐受者,移植前風(fēng)險評估 歐洲血液和骨髓移植組（EBMTG）根據(jù)5個移植前變量提出了風(fēng)險評估積分（0-7）系統(tǒng)，以提示移植相關(guān)的死亡風(fēng)險和治愈的可能。 對≤2分者，因移植相關(guān)的死亡率≤31%，AlloSCT可作為一線治療； 對≥3分者，可先行伊馬替尼治療，進(jìn)行BCR-ABL和染色體動態(tài)觀察，治療無效時再行AlloSCT；也可考慮NST，由于其移植的相關(guān)死亡率低，對部分患者、尤其對年齡較大不適合常規(guī)移

17、植者已取得了初步較好的療效。,慢性髓細(xì)胞白血病異基因造血干細(xì)胞移植前風(fēng)險評估積分 0 1 2 病期 CP1 AP BP/BC，≧CP2患者年齡（歲） 40診斷到移植間隔月數(shù)≤12 >12患者/供者性別

18、男/男，女/男，女/女 男/女HLA相合供者來自 同胞 無血緣,,,,,,HLA相合同胞間移植后復(fù)發(fā)率約為20%-25%，而無關(guān)供體移植者較低。移植后復(fù)發(fā)的主要治療： ①立即停用免疫抑制劑； ②DLI，緩解率為65%-75%，并發(fā)癥為GVHD與骨髓抑制； ③NST或二次移植； ④藥物治療。 移植是最佳措施,但不是最終手段!,六、

19、CML進(jìn)展期的治療 進(jìn)展期患者對藥物耐受性差，緩解率低且緩解期短。加速期治療： （1）加量一代TKI或二代TKI治療； （2）轉(zhuǎn)入CP后盡早AlloSCT：,急變期的治療： （1）化療：髓系急變者可采用AML方案化療，急淋變者按ALL治療； （2）伊馬替尼：CHR、MCR和CCR分別為8%、16%和7%，且療效維持短暫； （3）AlloSCT：復(fù)發(fā)率高達(dá)60%，長期DFS僅15%-20%。對于重回慢

20、性期后做移植者效果同AP。,【預(yù)后】 TKI前CML中位生存期約為39-47月3-5年內(nèi)進(jìn)入BP少數(shù)可生存10-20年 影響CML的主要預(yù)后因素有： ① 初診時預(yù)后風(fēng)險積分； ②治療方式； ③病程演變。,Sokal積分適用于化療者 低危（RR1.2）者，中位生存期分別為5、3.5和2.5年。 歐洲Hasford新的預(yù)后積分適用于接受干擾素治療者

21、 低危（RR≤780）、中危（RR781-1480）、高危（RR>1480）者中位生存期分別為96、65和42個月，5年生存率分別為75%、56%和28%。,近年來，HSCT和伊馬替尼治療CML已經(jīng)并繼續(xù)在改變者CML的預(yù)后和生存。 通過細(xì)胞和分子遺傳學(xué)、定性和定量PCR技術(shù)，分別檢測Ph染色體和BCR-ABL融合基因mRNA來進(jìn)行微小殘留病灶的動態(tài)監(jiān)測，并實施相應(yīng)的治療，以進(jìn)一步追求Ph染色體和BCR-ABL融合

22、基因持續(xù)陰性和疾病的根除。,慢性粒細(xì)胞白血病的預(yù)后風(fēng)險積分系統(tǒng) Sokal(1984) 歐洲 (Hasford,1998) 年齡（歲） 0.0116×（年齡-43.4） 0.6666（年齡≧50歲時，否則取0）脾大小*（cm） 0.0345×（脾-7.51） 0.04

23、2×脾血小板（×109/L） 0.188×[(血小板/700)2-0.563] 1.0956(血小板≧1500時，否則 取0)原粒細(xì)胞#（%）

24、 0.0887 ×(原粒細(xì)胞-2.10) 0.0584×原粒細(xì)胞嗜酸性粒細(xì)胞#（%） - 0.0413×嗜酸性粒細(xì)胞 嗜堿性粒細(xì)胞#（%）≧3 - 0.2039