HIF-1α和VEGF在惡性纖維組織細(xì)胞瘤中的表達(dá)及其與腫瘤微血管生成的關(guān)系.pdf

1、背景及目的：惡性纖維組織細(xì)胞瘤(Malignant Fibrous Histiocytoma)是一種起源于原始間葉組織的惡性腫瘤，發(fā)病率在成人軟組織肉瘤中居第一位。目前主要治療手段是手術(shù)根治性切除或者廣泛切除，對(duì)于高危患者可給予輔助放化療，但是輔助化療效果目前尚未形成統(tǒng)一意見(jiàn)，有學(xué)者認(rèn)為輔助放化療并不能改善患者總生存期。治療失敗的原因主要是復(fù)發(fā)和（或）遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。因此綜合治療的同時(shí)需要探索影響惡性纖維組織細(xì)胞瘤可靠地預(yù)后指標(biāo)。
　　

2、 乏氧是實(shí)體腫瘤發(fā)展過(guò)程中普遍存在的現(xiàn)象，它能誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞發(fā)生一系列基因表達(dá)的改變來(lái)適應(yīng)乏氧的微環(huán)境，乏氧誘導(dǎo)因子-1α是其調(diào)控的核心。乏氧誘導(dǎo)因子-1(HIF-1)在腫瘤細(xì)胞與基質(zhì)間的粘附、細(xì)胞外基質(zhì)的降解、腫瘤細(xì)胞遷移、腫瘤血管形成等一系列過(guò)程中起重要調(diào)節(jié)和調(diào)控作用。目前已經(jīng)證實(shí)腫瘤組織內(nèi)部的低氧環(huán)境下，乏氧誘導(dǎo)因子-1(hypoxia indueible factor-1，HIF-1)的穩(wěn)定性較常氧條件下強(qiáng)，腫瘤細(xì)胞內(nèi)HIF-1

3、蛋白的異?；罨軌蛞鹉[瘤細(xì)胞內(nèi)相應(yīng)靶基因的表達(dá)，從而改變了腫瘤細(xì)胞的代謝，使腫瘤細(xì)胞能夠適應(yīng)乏氧的微環(huán)境。當(dāng)HIF-1與下游靶基因的乏氧反應(yīng)元件結(jié)合后，改變了下游靶基因的轉(zhuǎn)錄活性，最終啟動(dòng)靶基因的轉(zhuǎn)錄而引起腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生一系列生物學(xué)效應(yīng)和一系列生物學(xué)行為改變。如通過(guò)改變細(xì)胞的糖代謝途徑而提高能量的利用效率；誘導(dǎo)促紅細(xì)胞生成素及其受體表達(dá)增加，促進(jìn)紅細(xì)胞生成；同時(shí)能夠通過(guò)上調(diào)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial gr

4、owth factor VEGF)的表達(dá)來(lái)參與促進(jìn)腫瘤血管的新生。
　　 HIF-1是由HIF-1α亞基和HIF-1βp亞基構(gòu)成的異二聚體轉(zhuǎn)錄因子。HIF-1的活性主要是由HIF-1α亞基決定的，于此同時(shí)HIF-1α的轉(zhuǎn)錄活性及蛋白表達(dá)在mRNA、蛋白、核定位及轉(zhuǎn)錄激活等不同層次受細(xì)胞內(nèi)氧濃度的精確調(diào)控。近幾年的研究表明：HIF-1α蛋白在結(jié)直腸癌、乳腺癌、肺癌、鼻咽癌等常見(jiàn)腫瘤中都存在高表達(dá)，但在相應(yīng)的正常組織中未檢測(cè)到HIF

5、-1α的表達(dá)情況。此外已經(jīng)證實(shí)HIF-1α蛋白的表達(dá)水平與多種人類(lèi)常見(jiàn)腫瘤的生物學(xué)特征、預(yù)后、臨床分期等指標(biāo)有關(guān)，參與了胃癌、食管癌、結(jié)直腸癌、乳腺癌等多種腫瘤的浸潤(rùn)和進(jìn)展，被證明是反應(yīng)患者預(yù)后不良的指標(biāo)。本研究檢測(cè)了HIF-1α和VEGF在惡性纖維組織細(xì)胞瘤組織中的表達(dá)，以CD34標(biāo)記微血管密度，初步探討HIF-1α和VEGF在惡性纖維組織細(xì)胞瘤組織中的表達(dá)與腫瘤微血管密度、臨床病理特征和患者預(yù)后的關(guān)系。
　　 方法：回顧分析

6、山東省腫瘤防治研究院外七病區(qū)2004年1月1日～2007年1月1日手術(shù)或者活檢確診的惡性纖維組織細(xì)胞瘤患者52例，用免疫組化鏈霉素抗生物素蛋白-過(guò)氧化物酶法(sp)檢測(cè)52例標(biāo)本中HIF-1α和VEGF的表達(dá)強(qiáng)度，同時(shí)用單克隆抗體CD34來(lái)標(biāo)記腫瘤的微血管內(nèi)皮細(xì)胞，以此計(jì)算腫瘤微血管密度。
　　 結(jié)果：
　　 1.HIF-1α和VEGF在52例惡性纖維組織細(xì)胞瘤組織中的陽(yáng)性率分別是67.31％(35/52)和73.08％

7、(38/52)。兩者共同陽(yáng)性率為51.920％(27/52)。
　　 2.52例惡性纖維組織細(xì)胞瘤組織中HIF-1α的不同表達(dá)與臨床分期有關(guān)(Ⅲ，Ⅳ期腫瘤組織中HIF-1α的表達(dá)水平高于Ⅰ、Ⅱ期腫瘤組織中的表達(dá)水平，x2=4.282，p=0.039)，與患者性別、不同年齡段、腫瘤組織分級(jí)、腫瘤大小之間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p＜0.05)。組織中VEGF的不同表達(dá)與腫瘤的組織學(xué)分級(jí)、臨床分期有關(guān)，X2分別為5.450和5.020，p

8、值分別為0.020和0.025，與患者年齡、性別腫瘤大小無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p＜0.05)。
　　 3.在52例惡性纖維組織細(xì)胞瘤組織中其MVD的最小值為8.84，最大值為30.43.，平均值為20.16±4.01。組織中MVD值與腫瘤大小(P＜0.05)、臨床分期(P=O.016)有關(guān)。HIF-1α陽(yáng)性組織MVD(MVD為21.32±3.52)明顯高于HIF-1α陰性組織的MVD(MVD為17.76±4.01，P=0.002)，VE

9、GF陽(yáng)性組織中MVD值(MVD為21.29±3.20)明顯高于VEGF陰性組織中MVD值(MVD值為16.75±4.40，P值為0.000)。經(jīng)Spearman等級(jí)相關(guān)分析，惡性纖維組織細(xì)胞瘤中HIF-1α的表達(dá)與VEGF的表達(dá)呈正相關(guān)(r=0.535，P＜O.01)；HIF-1α的表達(dá)與MVD呈正相關(guān)(r=0.589，P＜0.05)；VEGF的表達(dá)與MVD呈正相關(guān)(r=0.455，P＜O.01)。
　　 4.隨訪(fǎng)期至60個(gè)月時(shí)

10、52例患者中存活31例。5年總的生存率是59.62％(31/52)，其中HIF-1α表達(dá)陽(yáng)性患者和HIF-1α表達(dá)陰性患者的5年生存率分別是51.43％(18/35)和76.47％(13/17)。HIF-1α陽(yáng)性的病人預(yù)后比陰性病人的預(yù)后差（Log-rank檢驗(yàn)，p值=0.040）。VEGF表達(dá)陽(yáng)性患者與陰性患者5年生存率分別是50.00％(19/38)和85.71％(12/14)，VEGF表達(dá)陽(yáng)性的病人預(yù)后比陰性病人的預(yù)后差（Log-

11、rank檢驗(yàn)，p值=0.007）。
　　 結(jié)論：
　　 1.HIF-1α和VEGF在惡性纖維組織細(xì)胞瘤中高表達(dá)。HIF-1α在惡性纖維組織細(xì)胞瘤組織中不同表達(dá)與臨床分期有關(guān)。VEGF的表達(dá)與組織學(xué)分級(jí)、臨床分期有關(guān)。
　　 2.在惡性纖維組織細(xì)胞瘤組織中HIF-1α的過(guò)度表達(dá)能通過(guò)上調(diào)VEGF的表達(dá)而促進(jìn)腫瘤血管形成來(lái)參與腫瘤浸潤(rùn)、進(jìn)展，阻斷腫瘤細(xì)胞內(nèi)HIF-1α-VEGF軸信號(hào)的傳遞或抑制HIF-1α的表達(dá)，可