IDO和FoxP3與宮頸癌發(fā)生和病理進(jìn)程的相關(guān)性研究.pdf

1、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院碩士學(xué)位論文1前言宮頸癌是婦科最常見(jiàn)的惡性腫瘤，全世界每年有20多萬(wàn)女性死于宮頸癌。目前已知宮頸癌的發(fā)生與高危型人乳頭瘤病毒感染密切相關(guān)，但在臨床工作中我們發(fā)現(xiàn)，感染高危型HPV的女性中大多數(shù)患者最終并未罹患宮頸上皮內(nèi)瘤樣病變（cervicalintraepithelialneoplasia，CIN）及宮頸癌。由于其發(fā)病機(jī)制仍未完全明了，所以治療還仍多局限于破壞性的手術(shù)切除這一方式，對(duì)患者身體和心理都造成極大創(chuàng)傷，尋找

2、宮頸癌的診斷和治療新手段，也是目前迫切需要解決的問(wèn)題。同時(shí)，近年來(lái)的研究提示宮頸癌預(yù)后與患者的年齡、FIGO分期、組織學(xué)分類分級(jí)、有無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、手術(shù)后殘余病灶大小等臨床因素密切相關(guān)，但我們同時(shí)也發(fā)現(xiàn)，具有相同臨床分期、病理類型的宮頸癌患者，雖然接受相同的手術(shù)方案及放（化）療方案，其預(yù)后卻相差很大，可見(jiàn)僅憑傳統(tǒng)的臨床病理學(xué)因素來(lái)判定宮頸癌患者的預(yù)后并不全面。進(jìn)一步尋找更為準(zhǔn)確的預(yù)后因素，以求避免過(guò)度治療或治療不足，盡可能做到治療方案的個(gè)

3、體化就顯得非常迫切。另一方面，生物學(xué)治療作為腫瘤治療的新模式日益受到重視，而近些年來(lái)在探討腫瘤免疫微環(huán)境中的免疫學(xué)特征和宮頸癌的發(fā)生與腫瘤的免疫逃逸存在相當(dāng)大的關(guān)聯(lián)的研究成果，是從機(jī)體免疫耐受為切入點(diǎn)，尋求新的與宮頸癌預(yù)后相關(guān)的生物學(xué)因素的重要途徑，在評(píng)估患者預(yù)后的同時(shí)也為尋找新的免疫學(xué)靶點(diǎn)提供了理論依據(jù)。機(jī)體的免疫系統(tǒng)是一個(gè)復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)調(diào)控體系，由固有免疫和適應(yīng)性免疫組成，能夠募集一系列細(xì)胞和分子阻止病原微生物的侵入和腫瘤的發(fā)生發(fā)展。理

4、論上講，腫瘤細(xì)胞可以被樹(shù)突狀細(xì)胞(dendriticcells，DCs)和巨噬細(xì)胞等抗原提呈細(xì)胞(antigenpresentingcells，APCs)以及免疫效應(yīng)細(xì)胞如自然殺傷細(xì)胞(naturalkillercells，NK)和細(xì)胞毒性T細(xì)胞(cytotoxicTlymphocyte，CTL)等識(shí)別、攻擊和清除。免疫系統(tǒng)對(duì)自發(fā)性腫瘤的免疫監(jiān)視概念最早在1909年由Ehrlich最先提出，他認(rèn)為機(jī)體中經(jīng)常會(huì)出現(xiàn)的腫瘤細(xì)胞可被免疫系統(tǒng)所

5、識(shí)別，作為異物而加以清除。隨后，Bur上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院碩士學(xué)位論文3過(guò)腫瘤抗原的調(diào)變、腫瘤細(xì)胞表面MHC分子的表達(dá)降低，腫瘤細(xì)胞分泌一些抑制型分子等機(jī)制來(lái)逃脫免疫系統(tǒng)的監(jiān)視，導(dǎo)致機(jī)體免疫系統(tǒng)不能有效的識(shí)別和殺傷腫瘤細(xì)胞，并以此逃脫免疫監(jiān)視成為惡性腫瘤發(fā)生、發(fā)展的關(guān)鍵因素之一，并能進(jìn)一步左右腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移的范圍，最終影響臨床治療的效果，而腫瘤局部的微環(huán)境是腫瘤細(xì)胞和免疫系統(tǒng)相互博弈的第一場(chǎng)所。腫瘤微環(huán)境是由腫瘤局部浸潤(rùn)的免疫細(xì)胞、間質(zhì)細(xì)

6、胞及所分泌的活性介質(zhì)等與腫瘤細(xì)胞共同構(gòu)成的局部?jī)?nèi)環(huán)境，對(duì)其中涉及到多種細(xì)胞成分的功能和相互作用的研究，為闡明腫瘤發(fā)生發(fā)展和轉(zhuǎn)移中的分子機(jī)制提供了重要的依據(jù)。腫瘤在生長(zhǎng)的同時(shí)構(gòu)成這樣一個(gè)幫助腫瘤逃避機(jī)體免疫監(jiān)視的微環(huán)境，一方面，腫瘤細(xì)胞表達(dá)或分泌免疫抑制因子如轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(transfminggrowthfactβ，TGFβ)、白介素10(interleukin10，IL10)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vaseularendothelialgr

7、owthfact，VEGF)、白介素6(IL6)、巨噬細(xì)胞集落刺激因子(maerophagecolonystimulatingfact，MCSF)、前列腺素E2(ProstaglinE2，PGE2)等參與腫瘤免疫逃逸，另一方面，腫瘤在它的局部聚集多種具免疫抑制功能的免疫細(xì)胞抑制機(jī)體免疫應(yīng)答[2]。雖然大量研究表明腫瘤局部經(jīng)常有腫瘤特異性T細(xì)胞聚集，但它們僅占腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞(tuminfiltratinglymphocytes，TILs

8、)的很少部分，其他還有很多淋巴細(xì)胞如調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(regulatyTCells，Tregs)、髓系抑制細(xì)胞(myeloidsuppresscells)等具免疫抑制功能的免疫細(xì)胞也在腫瘤局部聚集。這些免疫抑制性細(xì)胞能通過(guò)細(xì)胞接觸或分泌免疫抑制因子等方式抑制T細(xì)胞功能，與疾病進(jìn)展有明顯聯(lián)系。在這個(gè)微環(huán)境中，一方面腫瘤細(xì)胞在快速生長(zhǎng)，并分泌多種成分，以促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和發(fā)展；同時(shí)腫瘤局部的免疫細(xì)胞作為抗擊腫瘤的“排頭兵”，既可以發(fā)揮直接的殺