基質(zhì)金屬蛋白酶通路基因多態(tài)性與晚期非小細(xì)胞肺癌鉑類化療的相關(guān)性分析.pdf

1、第一部分基質(zhì)金屬蛋白酶通路基因多態(tài)性與晚期非小細(xì)胞肺癌鉑類化療近期療效及生存期的相關(guān)性研究
　　以鉑類藥物為主的聯(lián)合化療是臨床上治療晚期非小細(xì)胞肺癌(non-small celllung cancer，NSCLC)的標(biāo)準(zhǔn)療法，取得了比較顯著的療效，一定程度上延長了患者的生存期，但是不同患者藥物敏感性常常具有顯著差異。
　　鉑類藥物的抗腫瘤機(jī)制在于它能夠進(jìn)入細(xì)胞，與DNA交聯(lián)使其復(fù)制障礙，從而抑制細(xì)胞分裂，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。基質(zhì)金

2、屬蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMPs)家族通過基因互作、信號(hào)傳遞、關(guān)鍵因子活性調(diào)控等方式，對(duì)包括細(xì)胞增殖和凋亡在內(nèi)的各項(xiàng)生理過程具有重要的調(diào)控作用。MMP能夠降解細(xì)胞基底膜及胞外基質(zhì)，是與腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移關(guān)系最為密切的蛋白家族之一。
　　鑒于此，我們推測(cè)，MMP通路基因遺傳多態(tài)性可能與NSCLC患者鉑類藥物敏感性個(gè)體差異密切相關(guān)。我們收集了663例接受一線鉑類化療的晚期NSCLC患者外周血標(biāo)本及其臨

3、床資料，以化療客觀有效率、臨床獲益率、無疾病進(jìn)展時(shí)間及總生存時(shí)間為評(píng)估指標(biāo)，分析了MMP通路12個(gè)關(guān)鍵基因104個(gè)單核苷酸多態(tài)位點(diǎn)(single nucleotide polymorphism，SNP)與近期療效及預(yù)后的相關(guān)性。
　　研究發(fā)現(xiàn)，由TIMP-2基因SNP位點(diǎn)rs2277698和rs7218237組成的單倍域與鉑類化療客觀有效率關(guān)聯(lián)顯著（單倍型AG，x2檢驗(yàn)P=2.0×10-4，經(jīng)10，000次置換檢驗(yàn)后，Psim=0

4、.003）;TIMP-3基因SNPrs135025和rs130275與一線鉑類化療后臨床獲益率具有顯著關(guān)聯(lián)，且在腺癌亞組分層分析中相關(guān)性更為顯著(rs135025, OR=0.62, P=0.003;rs130275, OR=0.52, P=3.19×104); MMP-9基因的兩個(gè)錯(cuò)義突變位點(diǎn)rs17577和rs17576多態(tài)性顯著地影響了NSCLC患者鉑類化療后的疾病進(jìn)展情況，且MMP-9基因構(gòu)成的單倍域也和NSCLC疾病進(jìn)展顯著相

5、關(guān)(log-rank P=0.037); MMP-11基因位于5'端啟動(dòng)子區(qū)的SNP位點(diǎn)rs131451及TIMP-1基因同義突變位點(diǎn)rs4898與晚期NSCLC患者預(yù)后情況顯著相關(guān)，隱性模型下相關(guān)性更為顯著(rs131451，log-rank P=0.006; rs4898，log-rank P=0.027)。
　　本研究發(fā)現(xiàn)MMP通路基因遺傳多態(tài)性與晚期NSCLC鉑類化療療效顯著相關(guān)，提示這些多態(tài)位點(diǎn)可能作為分子標(biāo)記對(duì)臨床上鉑

6、類化療的療效進(jìn)行預(yù)測(cè)，為臨床上實(shí)現(xiàn)個(gè)體化治療、提高NSCLC患者近期療效和延長生存期提供依據(jù)，因而具有較大的臨床意義。
　　第二部分基質(zhì)金屬蛋白酶通路基因多態(tài)性與晚期非小細(xì)胞肺癌鉑類化療毒副反應(yīng)的相關(guān)性研究
　　含鉑化療方案治療晚期NSCLC的過程常伴有各種毒副反應(yīng)的發(fā)生，嚴(yán)重影響了患者的生存質(zhì)量和對(duì)后續(xù)治療的耐受性。臨床上，晚期NSCLC患者對(duì)于鉑類藥物的不良反應(yīng)存在顯著的個(gè)體差異，提示遺傳多態(tài)性可能在其中起著非常重要的作

7、用。
　　研究表明，MMP通路在細(xì)胞生長繁殖等各項(xiàng)生理過程中發(fā)揮著重要的作用。有報(bào)道稱，在化療藥物刺激下，MMP家族能通過對(duì)造血微環(huán)境的影響調(diào)控白細(xì)胞的趨化性，還能刺激造血相關(guān)信號(hào)分子的激活與釋放，從而影響到機(jī)體的骨髓造血功能。因此，我們推測(cè)，MMP通路基因遺傳多態(tài)性可能與鉑類化療后毒副反應(yīng)個(gè)體差異關(guān)系密切。本次研究，我們以接受一線鉑類化療的663例晚期NSCLC患者為研究對(duì)象，采用臨床上最常見的胃腸道毒副反應(yīng)和血液毒副反應(yīng)（包括

8、粒細(xì)胞毒性、血紅蛋白毒性、血小板毒性）作為指標(biāo)，評(píng)估MMP通路12個(gè)關(guān)鍵基因遺傳多態(tài)性與鉑類化療毒副反應(yīng)的關(guān)聯(lián)。
　　關(guān)聯(lián)分析結(jié)果顯示，在胃腸毒性方面，MMP-1基因SNP位點(diǎn)rs494379、MMP-10基因rs17099562以及TIMP-3基因rs6518799與鉑類化療后嚴(yán)重胃腸道毒副反應(yīng)的發(fā)生顯著相關(guān);血液毒性方面，我們發(fā)現(xiàn)，MMP-2基因7個(gè)SNP與粒細(xì)胞毒性顯著相關(guān)，其中rs12934241位點(diǎn)關(guān)聯(lián)最為顯著(OR=8

9、.33，P=8.8×10-5，經(jīng)Bonferroni多重校正后仍具有顯著性[P=0.009])，且該位點(diǎn)在順鉑+吉西他濱方案分層中對(duì)粒細(xì)胞毒性的影響更為突出(野生型C/C，3.3％;突變型T/T，80.0％;OR=8.39，P=1.6×10-4)，單倍型與二倍型分析結(jié)果一致;MMP-2基因另一位點(diǎn)rs1992116在血液總毒性、粒細(xì)胞、血紅蛋白、血小板毒性4個(gè)指標(biāo)中均表現(xiàn)出顯著關(guān)聯(lián)，單位點(diǎn)、單倍型、二倍型分析結(jié)果一致;此外，MMP-3、