過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ在大鼠肝纖維化發(fā)病機(jī)制作用的研究.pdf

1、肝纖維化是各種慢性肝臟疾病導(dǎo)致的細(xì)胞外間質(zhì)成分過(guò)多合成及異常沉積,是各種慢性肝病損傷共同的病理變化,有很高的發(fā)病率和死亡率.肝星狀細(xì)胞在肝纖維化的形成過(guò)程中發(fā)揮關(guān)鍵作用.正常情況下HSC主要儲(chǔ)存維生素A并發(fā)生少量增殖,合成少量膠原,在炎癥和損傷刺激下,HSC發(fā)生活化,其表型由一般狀況時(shí)的"靜止"狀態(tài)激活并向纖維母細(xì)胞轉(zhuǎn)化,表達(dá)α-平滑肌肌動(dòng)蛋白,激活的HSC可直接產(chǎn)生Ⅰ,Ⅲ型膠原等多種細(xì)胞外基質(zhì),是肝纖維化細(xì)胞外基質(zhì)的重要來(lái)源.它還可通

2、過(guò)分泌基質(zhì)金屬蛋白酶及其抑制劑基質(zhì)金屬蛋白酶抑制物導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)降解異常,基質(zhì)重構(gòu),促進(jìn)肝纖維化的發(fā)展.過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體屬核激素受體超家族成員,同視黃醇類受體(retinoid X receptor,RXR)形成異源二聚體,與位于靶基因啟動(dòng)子上游的過(guò)氧化物酶體增殖物反應(yīng)元件結(jié)合,從而激活或抑制靶基因的轉(zhuǎn)錄,調(diào)節(jié)脂類糖類代謝以及細(xì)胞增殖分化.文獻(xiàn)報(bào)道PPAR γ能夠誘導(dǎo)肌成纖維細(xì)胞向脂肪細(xì)胞分化.激活的肝星狀細(xì)胞具有成纖維母細(xì)胞

3、的表型,PPAR γ在HSC激活的早期即發(fā)生表達(dá)下降,因此,我們認(rèn)為PPAR γ可能有維持HSC靜止表型的作用,從而參與了肝纖維化的發(fā)生發(fā)展過(guò)程.該項(xiàng)研究通過(guò)檢測(cè)在大鼠肝纖維化形成過(guò)程中PPAR γ表達(dá)的變化,觀察PPAR γ上調(diào)后對(duì)大鼠肝纖維化及HSC增殖和凋亡的影響,探討PPAR γ在肝纖維化發(fā)病機(jī)制中的作用.第一部分實(shí)驗(yàn)性大鼠肝纖維化形成過(guò)程中PPARγ表達(dá)的動(dòng)態(tài)變化觀察;目的:通過(guò)研究過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ(PPAR γ)

4、在實(shí)驗(yàn)性大鼠肝纖維化形成發(fā)展過(guò)程中的表達(dá)的變化,初步探討PPARγ在大鼠肝纖維化發(fā)病機(jī)制中的作用.第二部分PPAR γ激動(dòng)劑羅格列酮抑制CCl4誘導(dǎo)大鼠肝纖維化的研究;目的:探討過(guò)氧化酶體增殖物激活受體γ(PPAR γ)激動(dòng)劑羅格列酮(Rosiglitazone)對(duì)四氯化碳誘導(dǎo)的大鼠肝纖維化的抑制作用.第三部分PPAR γ激動(dòng)劑15d-PGJ2對(duì)肝星狀細(xì)胞α1(Ⅰ)表達(dá)的影響;目的:觀察PPAR γ激動(dòng)劑15d-PGJ2對(duì)肝星狀細(xì)胞株(