類質(zhì)同晶甾體化合物的分離過程研究.pdf

1、11α-羥基16α,17α-環(huán)氧黃體酮(簡稱HEP)是一種重要的激素藥物中間體。工業(yè)上，HEP通過微生物轉(zhuǎn)化16α,17α-環(huán)氧黃體酮(簡稱EP)制得，過程轉(zhuǎn)化率約為40-45％。為解決工業(yè)生產(chǎn)中存在的HEP和EP分離難、收率低、產(chǎn)品質(zhì)量不穩(wěn)定等問題，本文對HEP和EP的分離工藝進行了系統(tǒng)的研究，建立了將萃取與溶析結(jié)晶耦合的“萃取溶析結(jié)晶”工藝，以及“浸取-結(jié)晶”和“浸取-吸附”集成的分離新工藝，并成功應(yīng)用于HEP和EP的分離純化。

2、 ⑴根據(jù)HEP和EP分子與晶體結(jié)構(gòu)的相似性，提出了HEP和EP在溶液結(jié)晶過程中形成了固體溶液型混晶的假設(shè)。通過設(shè)計實驗制備出了不同質(zhì)量比的HEP/EP混晶產(chǎn)品，并采用XRD、DSC以及HPLC等表征手段證明了該假設(shè)的正確性。從而說明結(jié)晶法分離純化HEP和EP必須靠多級結(jié)晶完成。 ⑵測定了HEP和EP在8種純?nèi)軇┖筒煌M成的甲苯-氯仿混合溶劑中的溶解度；研究了溶液熱力學(xué)，特別是EP和HEP相對溶解度對于結(jié)晶純化HEP的影響。發(fā)

3、現(xiàn)同一溶劑中，EP相對于HEP的溶解度越大，結(jié)晶所得HEP純度越高，氯仿-甲苯混合溶劑最適合HEP的分離純化。 ⑶對開發(fā)新型分離HEP和EP工藝進行了探索性的研究。提出將萃取分離與溶析結(jié)晶分離相耦合的萃取溶析結(jié)晶技術(shù)并成功應(yīng)用于HEP和EP的分離。進而研究了對原料進行浸取分離的預(yù)處理方式，將浸取過程與溶析-蒸發(fā)結(jié)晶過程組合，通過一次浸取預(yù)處理，再兩次重結(jié)晶實現(xiàn)了HEP的分離純化，該工藝較工廠分離工藝減少兩次溶解，兩次結(jié)晶和一次過

4、濾操作，節(jié)約成本25～30％左右。 ⑷對經(jīng)過浸取分離預(yù)處理后的原料，經(jīng)溶劑溶解后進行吸附分離的浸取-吸附分離工藝過程首次進行了系統(tǒng)研究和優(yōu)化。對吸附分離過程進行了系統(tǒng)的研究和優(yōu)化。根據(jù)溶解度數(shù)據(jù)以及溶解度參數(shù)等理論，選擇甲醇作為溶劑，氯仿作為洗脫劑，非極性大孔吸附樹脂為吸附劑的吸附過程來實現(xiàn)HEP和EP的分離。通過吸附熱力學(xué)與動力學(xué)數(shù)據(jù)的測定和關(guān)聯(lián)，篩選樹脂，優(yōu)化了工藝條件；采用固定床吸附實現(xiàn)了HEP和EP的分離。吸附分離與原料