2023年全國(guó)碩士研究生考試考研英語(yǔ)一試題真題(含答案詳解+作文范文)_第1頁(yè)
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1、研究背景: 乙型肝炎是我國(guó)最常見的肝臟疾病之一。25%~40%的慢性肝病病人最終發(fā)展為肝硬化甚至肝癌。肝纖維化是各種慢性肝損傷的共同病理特征之一,是慢性肝病進(jìn)一步向肝硬化發(fā)展的中間環(huán)節(jié),目前認(rèn)為是可逆轉(zhuǎn)的。大部分慢性肝病患者中存在不同程度的肝纖維化。阻止和逆轉(zhuǎn)肝纖維化的發(fā)展,不僅能降低肝臟損傷程度,且能防止肝硬化的發(fā)生。現(xiàn)階段對(duì)肝纖維化的防治尚缺乏有效措施,如何尋找有效的抗肝纖維化藥物己成為目前亟待解決的問(wèn)題。 氧化苦參

2、堿是中藥苦參、山豆根和苦豆子的主要有效成分,具有直接抑制乙型肝炎病毒復(fù)制的作用,能有效抑制肝細(xì)胞異常凋亡,同時(shí)阻斷和減輕肝纖維化程度。氧化苦參堿肝抗纖維化作用機(jī)理與直接抑制肝星狀細(xì)胞活化、保護(hù)肝細(xì)胞、防止Kupffer細(xì)胞活化、促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)降解和提高機(jī)體免疫功能等有關(guān)。 氧化苦參堿注射劑存在著半衰期短和在靶器官(肝臟)分布量少的問(wèn)題:健康人的T1/2a僅為133min;原型藥物及其代謝物主要分布于腎臟,進(jìn)入肝臟的量非常小。臨床

3、上一次注射的劑量達(dá)到400~600mg,增加藥物不良反應(yīng)發(fā)生的頻率。口服制劑約86.8%的氧化苦參堿會(huì)在腸道細(xì)菌作用下,代謝為療效相對(duì)較低、副作用較大的苦參堿,使治療效果下降。本研究旨在研制氧化苦參堿的新型給藥系統(tǒng),減緩藥物的釋放,延長(zhǎng)氧化苦參堿在體內(nèi)的停留時(shí)間,并使藥物趨向并集中于肝臟,提高療效。 最近,基于納米技術(shù)發(fā)展起來(lái)的納米載體介導(dǎo)的磁性載藥系統(tǒng),在外加磁場(chǎng)作用下,能實(shí)現(xiàn)位點(diǎn)特異的靶向給藥,有利于提高病灶部位的局部藥物濃

4、度,同時(shí)使非治療部位的藥物濃度降低,從而進(jìn)一步提高療效,減少毒副作用。磁性給藥系統(tǒng)能實(shí)現(xiàn)氧化苦參堿對(duì)肝臟靶向治療和減緩釋放、延長(zhǎng)半衰期的目的。 研究?jī)?nèi)容和方法: 一、運(yùn)用復(fù)乳法制備磁性聚乳酸羥基乙酸氧化苦參堿納米粒,通過(guò)透射電鏡觀察微球形態(tài),并對(duì)納米粒的平均粒徑、載藥量、包封率等進(jìn)行評(píng)價(jià)。 二、通過(guò)高效液相色譜.串聯(lián)質(zhì)譜法(LC-MS)檢測(cè)在有無(wú)外加磁場(chǎng)作用下的磁性納米粒在正常小鼠體內(nèi)的分布情況。 三、復(fù)

5、制二甲基亞硝胺誘導(dǎo)的小鼠肝纖維化模型,觀察磁性聚乳酸羥基乙酸氧化苦參堿納米粒對(duì)肝纖維化小鼠模型的肝功能、肝臟病理的影響。 研究結(jié)果: 一、成功制備磁性聚乳酸羥基乙酸氧化苦參堿納米粒,其外觀呈規(guī)則球形,平均粒徑為146.5nm,平均載藥量為7.61%,平均包封率為44.8%。 二、磁性納米??稍黾友趸鄥A在肝臟中的濃度,減少在心、肺、腎等臟器濃度;在外加磁場(chǎng)的情況下,氧化苦參堿在肝臟中的濃度進(jìn)一步增加,而心、肺、

6、腎等臟器的藥物含量進(jìn)一步減少。 三、成功復(fù)制二甲基亞硝胺誘導(dǎo)的小鼠肝纖維化模型。肝功能方面:與模型組比較,不論是否外加磁場(chǎng),磁性氧化苦參堿納米粒組丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶活性均有顯著降低。肝臟的病理方面:模型組多數(shù)小鼠肝纖維化分期為Ⅲ-IV期,普通苦參堿組在II-Ⅲ期,應(yīng)用磁性氧化苦參堿納米粒的兩組肝纖維化分期在I-II期;與非磁場(chǎng)組比較,磁性氧化苦參堿納米粒+外磁場(chǎng)組肝臟病理改變又有所減輕。免疫組化染色方面:模型組α-SMA大量表達(dá)于

7、匯管區(qū)及纖維間隔,未載藥納米粒組α-SMA表達(dá)情況與模型組類似,普通氧化苦參堿組較模型組陽(yáng)性染色程度減輕。不論是否外加磁場(chǎng),磁性氧化苦參堿納米粒組α-SMA表達(dá)均可明顯降低。 實(shí)驗(yàn)結(jié)論: 一、磁性聚乳酸羥基乙酸氧化苦參堿納米粒制備方法簡(jiǎn)單,符合臨床要求。 二、磁性納米??擅黠@提高小鼠肝臟中的藥物濃度,在外加磁場(chǎng)的作用下,能進(jìn)一步提高靶器官內(nèi)的藥物濃度,具有較好的體內(nèi)磁靶向性。 三、磁性聚乳酸羥基乙酸氧化苦

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