脾酪氨酸激酶（Syk）甲基化失活與結直腸癌關系的研究.pdf

1、中山大學博士學位論文脾酪氨酸激酶（Syk）甲基化失活與結直腸癌關系的研究姓名：楊祖立申請學位級別：博士專業(yè)：外科學指導教師：汪建平20060401中山大學博士論文脾醅氫酸激酶(Syk)甲基化失活與結直腸癌關系的研究形成5甲基胞嘧啶(5一mC)，真核生物中胞嘧啶的甲基化修飾主要發(fā)生在CpG島上，少數發(fā)生存cpxpG，CCA／TTG和GA7IC上，發(fā)生甲基化的cp(j常見于基因的啟動了區(qū)域，也可以出現存外顯子和內含子中。甲基化昀發(fā)生既有年齡

2、特異性fA型)，又有腫瘤特異型(C犁)。在腫瘤特異性的甲基化中，既有抑癌基因的甲基化，又有癌基因的甲基化。基因甲基化的研究主要集中在抑癌基因的研究上，研究比較多的基凼有MGMT，P14，P16和hMLHl等，發(fā)生甲基化的抑癌基因常常因為轉錄抑制而失去蛋白表達，對原癌基因的研究則較少。組蛋白的修飾包括乙酰基化、甲基化、磷酸化和泛素化等，主要是組蛋白去乙酰基化和甲基化。組蛋白乙酰化后染色體處于開放狀態(tài)而利于轉錄，并上調基因的表達，而低乙?；?/p>

3、則抑制或下調基因的表達。組蚩白甲基化的機制比較復雜，不l_J位點、不同氨基酸和不同的甲基化模式決定組蛋白有不同的活性?；蚣谆图~蛋白的修飾是表觀遺傳學研究的兩個重要方面，二者可以單獨調節(jié)基因的表達，也可以共同作用，相互影響，共同調節(jié)基因的表達，在大多數情況下，二者足共同作用的。DNA發(fā)生甲基化后，甲基化結合蛋自與甲基化的胞嘧啶結合，隨厲招募組蛋白去乙?；?、甲基化轉移酶等形成抑制性復合體重塑染色質結構，抑制基因的表達。表觀遺傳學的

4、研究材料包括組織標本、休液標本和腫瘤的細胞株等；其研究內容包括甲基化失表達與腫瘤l臨床病理特征之問的關系、與腫瘤發(fā)生、發(fā)展、預后及其復發(fā)等的相關性，同時也研究甲基化的模式、密度和失表達的機制等。脾酪氨酸激酶(Spleentyrosinekiaase，Syk)是非受體酩氫酸激酶的一種，廣泛表達在血細胞中，參與淋巴免疫細胞的信號傳道，調節(jié)細胞的增生、增殖和分化。它的功能和活性在細胞內受到嚴格的調控，其功能的喪失將會導致機體免疫力的下降，從而

5、促進正常細胞的惡性變。Coopman等人首次報道了Syk在正常乳腺上皮中高表達，在原位癌中低表達，在浸潤性導管癌中不表達，其表達狀態(tài)與乳腺癌淋巴結轉移呈負相關。多個報道提示syk在多種上皮細胞中表達，但是關于其失表達狀態(tài)機制的研究較少，Yuan等的研究表明在乳腺癌中，Syk的失表達與其啟動子CpG島甲基化關系密切，甲基化可能是其失活的主要機制或者是唯一機制。Syk在結直腸癌細胞株表達，且其表達與否和P53突變有關，為本課題的研究提供了前