吲哚胺2，3-過氧化酶基因修飾的骨髓樹突狀細胞誘導移植免疫耐受的作用及其機理.pdf

1、器官移植目前已成為許多終末疾病的首選治療方法,在過去的半個世紀中取得了巨大的成功,使病人的生活質(zhì)量有了很大提高.隨著免疫學和遺傳學的發(fā)展,對順官移植中的移植排斥的免疫機理有了較深刻的認識,尤其是新型免疫抑制劑環(huán)孢霉素A(CsA)的臨床應用,明顯降低了器官移植排斥反應的發(fā)生率.然而,終身免疫抑制所帶來的毒性、機會感染及腫瘤的高發(fā)病率成為臨床器官移植所面臨的重要問題.供體特異性器官移植免疫耐受即在接受組織配型不相容的器官移植或加短效療程治療

2、后達到不用藥(常規(guī)免疫抑制劑),不排斥,不感染的"三不狀態(tài)"是器官移植發(fā)展的方向.由于器官移植本身的特點,基因治療技術在器官移植領域具有巨大的潛在應用價值.對供器官或者受者進行基因修飾以誘導供者特異性的移植耐受是非?，F(xiàn)實和有前途的方案.盡管這類研究還遠未能進入臨床,但近年來這類研究報道相當豐富,尤其對于樹突狀細胞相關的研究成為移植領域研究的熱點.吲哚胺2,3-過氧化酶(Indoleamine2,3-dioxygenase IDO),是一

3、個單體亞紅素單體蛋白,可通過氧化色氨酸的吡咯環(huán)降解色氨酸,是色氨酸沿犬尿氨酸代謝途徑降解的限速酶,其最終產(chǎn)物是喹啉酸.在IFN-γ的作用下,機體內(nèi)的多種細胞如成纖維細胞、上皮細胞、巨噬細胞均可產(chǎn)生IDO,在胎盤、肺、小腸等組織,IDO的活性較高.色胺酸是一些細胞(如T細胞)及病原體生長所必需的氨基酸.因而IDO通過降解色氨酸從而抑制T細胞增殖及抑制病原體、腫瘤細胞、寄生蟲、病毒等的生長.近來,人們對小鼠母胎界面滋養(yǎng)層細胞中IDO的研究發(fā)

4、現(xiàn),其在避免胎兒排斥,誘導胎兒免疫耐受中具有重要作用.利用1-甲基色氨酸(IDO的抑制劑)注入孕鼠,同基因的胎鼠未受影響,但卻可導致異基因的胎鼠流產(chǎn).也有研究表明,孕鼠注入1-甲基色氨酸后可導致母胎界面有大量的T細胞浸潤、廣泛的炎性反應,也可導致出血壞死及補體C3的沉積.近來對人胎盤絨毛中,M-CSF作用的巨噬細胞及IFN-γ作用后的人樹突狀細胞的觀察發(fā)現(xiàn),它們均有IDO的表達,并可通過降解色氨酸抑制T細胞的增殖.抗原遞呈細胞尤其是樹突

5、狀細胞具有增強免疫和誘導耐受的雙重作用,因而我們認為抗原遞呈細胞可能通過ISO作用的色氨酸代謝途徑來調(diào)節(jié)T細胞的作用.該文通過體外培養(yǎng),擴增骨髓來源的DC,分析DC及IFN-γ、CD40L、LPS作用下DC中IDOmRNA的表達,以及介導同種混合淋巴細胞增殖反應的變化;并研究IDO基因轉(zhuǎn)染DC后,DC的表型及功能變化,以及在誘導機體同種抗原特異性的免疫耐受的作用和效果,通過建立小鼠血管化的同種異體異位心臟移植模型,觀察IDO基因修飾的D