數(shù)學(xué)腫瘤學(xué)的研究與應(yīng)用-微環(huán)境的作用.pdf

1、隨著醫(yī)學(xué)的不斷進(jìn)步，醫(yī)療衛(wèi)生事業(yè)的不斷發(fā)展，許多疾病都得到了控制甚至完全消滅。但有些疾病的研究卻變得更加迫切，尤其是癌癥。盡管在很早以前就有癌癥的報(bào)道，對(duì)該疾病的大量研究還是從大約半個(gè)世紀(jì)前開始的?？梢哉f(shuō)，最早的癌癥研究應(yīng)該屬于醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，因?yàn)閷?duì)該病的認(rèn)識(shí)嚴(yán)重不足，所以研究的重點(diǎn)都放在了臨床的診斷與治療上；而如今，隨著交叉學(xué)科的快速發(fā)展，數(shù)學(xué)和工程的方法也逐步應(yīng)用于癌癥領(lǐng)域，因此，癌癥研究也就成為了生物醫(yī)學(xué)工程領(lǐng)域的一個(gè)課題。而臨床、試驗(yàn)

2、數(shù)據(jù)的海量化，實(shí)驗(yàn)設(shè)備和生化試劑的成本級(jí)數(shù)遞增，也迫切需要有一種更高效、更廉價(jià)、更易重復(fù)的方法出現(xiàn)。于是，數(shù)學(xué)腫瘤學(xué)就應(yīng)運(yùn)而生了。雖然在模型建立和驗(yàn)證時(shí)，仍然十分依賴于臨床實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，但是數(shù)學(xué)腫瘤學(xué)極大的推動(dòng)了該課題的發(fā)展，不但節(jié)約了人力、物力、財(cái)力，而且在海量數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析、發(fā)病機(jī)理和疾病發(fā)展預(yù)測(cè)方面，都發(fā)揮了重大作用。也正因?yàn)槿绱?，之前不被看好的?shù)學(xué)腫瘤學(xué)，才在近年來(lái)逐漸被臨床醫(yī)生和實(shí)驗(yàn)研究人員接受。
　　 對(duì)癌癥的建模應(yīng)該是多

3、尺度的，目前大致可以分為三層：分子層次，細(xì)胞層次和組織層次。分子層次包括基因轉(zhuǎn)錄和蛋白表達(dá)、信號(hào)通路的信號(hào)傳遞等，對(duì)這些過(guò)程的建模主要是用一系列的化學(xué)反應(yīng)平衡方程來(lái)表示，在給定初始值和測(cè)定參數(shù)值的情況下，分析各個(gè)成分隨時(shí)間的變化情況。細(xì)胞層次描述單個(gè)細(xì)胞的特性，包括生長(zhǎng)、休眠或凋亡，分裂速度、消耗營(yíng)養(yǎng)的快慢，是否進(jìn)行分化等，主要通過(guò)分子層次的仿真結(jié)果來(lái)判定。組織層次包括細(xì)胞間的相互作用，細(xì)胞與細(xì)胞周圍的生長(zhǎng)因子、激素或養(yǎng)分之間的相互作用

4、，建模的方法是用一系列的常微分、偏微分方程組來(lái)描述細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)、營(yíng)養(yǎng)的衰減吸收等過(guò)程。根據(jù)研究目的的不同，腫瘤模型也可以分為一維、二維和三維等不同的層次：一維模型快速而經(jīng)濟(jì)，能方便的給出各種成分隨時(shí)間的變化情況；二維三維模型能給出各個(gè)成分的空間分布情況，有利于更直觀和精確的了解發(fā)展過(guò)程，其缺點(diǎn)是計(jì)算量大，對(duì)計(jì)算機(jī)和數(shù)值算法的要求較高。
　　 哲學(xué)上說(shuō)，任何事物的發(fā)展是由內(nèi)因和外因共同作用的。這句話也適用于癌癥。盡管最初的研究?jī)A向于

5、強(qiáng)調(diào)癌癥發(fā)生的內(nèi)因性，認(rèn)為基因突變是其發(fā)生的原因；近些年來(lái)，越來(lái)越多的研究表明，外部因素也極重要的影響著癌癥的發(fā)生。特別的，在本研究中談及的外部因素主要是腫瘤微環(huán)境，也就是腫瘤組織周圍的各種細(xì)胞成分與非細(xì)胞成分的整體。與正常細(xì)胞一樣，腫瘤細(xì)胞也需要有營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)、生長(zhǎng)因子和成纖維細(xì)胞等成分，為其存活和增生提供必要的能量、信號(hào)和支架等。因此，腫瘤的生長(zhǎng)過(guò)程可以說(shuō)與腫瘤微環(huán)境之間的相互作用是從不間斷的。讓我們?cè)囅?，假如能夠通過(guò)數(shù)學(xué)建模的方法來(lái)定

6、量描述這些相互作用，并能通過(guò)計(jì)算機(jī)仿真，預(yù)測(cè)某個(gè)特定腫瘤會(huì)如何發(fā)展，以及該用什么治療方法去控制甚至是消除，那么，癌癥或許就沒(méi)那么可怕了。事實(shí)上，這就是本研究的最終目標(biāo)。
　　 論文完成的主要研究工作包括：
　　 一、數(shù)學(xué)腫瘤學(xué)的進(jìn)展和理論框架研究
　　 系統(tǒng)的總結(jié)和分析了目前數(shù)學(xué)腫瘤學(xué)的研究進(jìn)展。首先介紹了癌癥研究發(fā)展史。給出癌癥的定義、分類以及目前的臨床統(tǒng)計(jì)情況。其次給出數(shù)學(xué)腫瘤學(xué)的定義，并探討了相關(guān)數(shù)學(xué)模型的

7、發(fā)展過(guò)程和未來(lái)的發(fā)展方向。針對(duì)癌癥的不同發(fā)展階段，我們總結(jié)了相應(yīng)數(shù)學(xué)模型的建立過(guò)程，并給出典型例子來(lái)詳細(xì)說(shuō)明。然后介紹了目前在癌癥研究領(lǐng)域處于領(lǐng)先地位的各個(gè)小組，并大致描述并總結(jié)了他們所做工作的重點(diǎn)和取得的成果。最后提出了一個(gè)實(shí)驗(yàn)手段與數(shù)學(xué)方法緊密結(jié)合的多尺度癌癥建模的理論框架。
　　 二、乳癌的數(shù)學(xué)建模與仿真研究
　　 作為數(shù)學(xué)腫瘤學(xué)的實(shí)際應(yīng)用，我們研究了人體乳癌發(fā)生、發(fā)展和藥物治療的過(guò)程。我們首先描述了乳癌細(xì)胞、干細(xì)

8、胞微環(huán)境、內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體信號(hào)通路和藥物成分之間的關(guān)系，然后用一組微分方程組的區(qū)間模型來(lái)定量計(jì)算乳癌發(fā)展過(guò)程中各個(gè)成分的變化情況。本文首次將腫瘤干細(xì)胞微環(huán)境的作用考慮到乳癌的仿真模型中來(lái)。仿真結(jié)果表明，我們的數(shù)學(xué)模型十分穩(wěn)定，能很好的考慮干細(xì)胞、微環(huán)境、信號(hào)通路以及藥物作用，與臨床實(shí)驗(yàn)觀察的結(jié)果十分接近。最后，我們也利用該模型進(jìn)行了一系列的理論治療仿真，并提示了干細(xì)胞微環(huán)境在臨床治療上的重要意義。
　　 三、骨髓增生異常綜合癥的

9、數(shù)學(xué)建模與仿真研究
　　 在分析和總結(jié)骨髓增生異常綜合癥的臨床數(shù)據(jù)后，我們提出了一種簡(jiǎn)化的區(qū)間模型來(lái)描述該病癥。該模型主要包括骨髓和外周血兩個(gè)區(qū)間，每個(gè)區(qū)間內(nèi)又包括正常的和異常的兩類細(xì)胞，處于骨髓內(nèi)的干細(xì)胞通過(guò)分化形成各種血細(xì)胞進(jìn)入到外周血中，而外周血中細(xì)胞數(shù)量的多少反過(guò)來(lái)又影響干細(xì)胞的增生和分化。在歸納和抽象臨床實(shí)驗(yàn)知識(shí)的基礎(chǔ)上。我們首次將干細(xì)胞龕的概念引入到該病的數(shù)學(xué)建模中來(lái)。我們用一組常微分方程來(lái)描述該病癥的發(fā)生發(fā)展過(guò)程，