米非司酮新型粘膜給藥系統(tǒng)陰道環(huán)的藥學(xué)研究.pdf

1、米非司酮(Mifepristone-RU486)，是第一個用于臨床的孕激素受體拮抗劑，臨床上廣泛用于早孕流產(chǎn)、緊急避孕、子宮肌瘤、乳腺癌的治療等。目前，國內(nèi)外市售RU486大多是口服制劑，“首過效應(yīng)”明顯，生物利用度低，且存在漏服現(xiàn)象。陰道環(huán)作為一種新型粘膜給藥系統(tǒng)，具有藥物緩慢恒定釋放，給藥次數(shù)少，血藥濃度平穩(wěn)，生物利用度高等優(yōu)點。本課題擬將RU486制備成陰道環(huán)，并對其進(jìn)行初步的藥學(xué)研究。
　　 本文內(nèi)容包括四個部分：處方前

2、研究，陰道環(huán)中RU486含量測定與有關(guān)物質(zhì)檢測的方法學(xué)研究，陰道環(huán)的制備及其體外釋放度的研究，穩(wěn)定性試驗與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的擬訂。
　　 處方前研究，首先對RU486原料藥理化性質(zhì)及紫外光譜掃描，可知RU486在304nm和250nm波長處有最大吸收，與中國藥典2010版一致；在pH4.0醋酸鹽緩沖液中穩(wěn)定性和溶解性較好，溶解度為22.6mg/L;其次，原輔料相容性的研究結(jié)果表明，藥物與擬定輔料PVPK30和硅橡膠無明顯相互作用，相容性

3、良好。
　　 本實驗采用溶劑法，分別以PVPK30和PEG6000為分散材料制備固體分散體，并進(jìn)行了物性驗證及穩(wěn)定性考察；以硅橡膠為載體材料，采用模壓硫化工藝制備陰道環(huán)，以硬度及釋放度為指標(biāo)，對處方及工藝條件進(jìn)行優(yōu)化，制備陰道環(huán)。其次對陰道環(huán)的釋放度進(jìn)行研究，分別考察了釋放介質(zhì)、轉(zhuǎn)速對藥物釋放的影響，并對釋放曲線進(jìn)行擬合，初步探討了藥物的釋放機(jī)制。結(jié)果表明，制備的RU486陰道環(huán)具有緩釋效果，體外釋放曲線基本符合Higuchi方

4、程。
　　 根據(jù)RU486紫外吸收特性，建立了陰道環(huán)制劑的紫外分光光度法(UV)和反相高效液相色譜法(RP-HPLC)的含量及有關(guān)物質(zhì)的測定方法。通過對線性相關(guān)性、精密度、重復(fù)性、回收率的測定，結(jié)果均符合2010版中國藥典的要求。
　　 按照中國藥典標(biāo)準(zhǔn)（2010年版），對RU486陰道環(huán)的穩(wěn)定性進(jìn)行了初步研究，包括影響因素試驗、加速試驗，以外觀、含量、有關(guān)物質(zhì)、釋放度為重點考察項目?？疾旄邷?、高濕、強(qiáng)光對樣品性質(zhì)的影響