α干擾素治療慢性病毒性肝炎的副作用及其臨床干預(yù).pdf

1、研究背景:
　　 慢性病毒性肝炎主要包括慢性乙型病毒性肝炎(Chronic hepatitisB)和慢性丙型病毒性肝炎(Chronic hepatitis C)兩大類，長(zhǎng)期以來，慢性病毒性肝炎是危害我國(guó)人民健康的重要傳染性疾病之一。慢性乙型病毒性肝炎呈世界性流行，全世界共有約3.5億人感染乙型肝炎病毒(HBV，hepatitis B virus)，每年死于HBV感染終末期肝病和肝癌的患者超過100萬。我國(guó)HBV感染率較高，1-5

2、9歲人群的HBV感染率為7.18％，1-14歲人群HBsAg攜帶率為0.96％，與以前的流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果相比，HBsAg攜帶率大幅下降。盡管如此，我國(guó)由于人口眾多，大量的HBV感染者攜帶病毒，乙型肝炎的防治工作形勢(shì)仍然相當(dāng)嚴(yán)峻。慢性丙型病毒性肝炎是由丙型肝炎病毒(Hepatitis C virus，HCV)引起的廣泛傳播的傳染病。據(jù)世界衛(wèi)生組織報(bào)告，全球約有1.7億人感染HCV，遍及世界各地。我國(guó)的HCV感染者約為4000萬，是世界丙型

3、病毒性肝炎的高發(fā)區(qū)之一。對(duì)慢性病毒性肝炎的治療策略是長(zhǎng)期最大限度地抑制病毒復(fù)制，或通過增強(qiáng)機(jī)體免疫反應(yīng)來提高清除病毒的能力。干擾素(Interferon，IFN)是目前公認(rèn)的治療慢性乙型肝炎和慢性丙型肝炎的重要藥物，具有增強(qiáng)機(jī)體自身清除病毒的免疫功能和直接抑制病毒復(fù)制的能力。干擾素不僅能在病毒基因的復(fù)制、表達(dá)等多個(gè)環(huán)節(jié)發(fā)揮抗病毒作用，而且能夠調(diào)節(jié)宿主的免疫功能，形成雙重機(jī)制的抗病毒活性。與核苷類抗病毒藥物相比，干擾素具有抗病毒作用較強(qiáng)，

4、血清學(xué)轉(zhuǎn)換率高，復(fù)發(fā)率低，尤其是不易產(chǎn)生耐藥性病毒變異，療程相對(duì)固定等優(yōu)點(diǎn)，從而使干擾素成為慢性乙型肝炎抗病毒治療的首選藥物之一。但是，干擾素在使用過程中存在諸多的副作用，如流感樣癥候群(Flu-like syndrome)，疲勞(Fatigue)、骨髓抑制(貧血、白細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少、血小板計(jì)數(shù)下降等)、誘發(fā)自身抗體(抗核抗體陽性、抗甲狀腺球蛋白抗體陽性等)，抑郁樣精神癥狀(Depression)等。雖然干擾素的基礎(chǔ)研究和臨床應(yīng)

5、用已有半個(gè)多世紀(jì)的歷史，積累了豐富的經(jīng)驗(yàn)，特別是近年來聚乙二醇干擾素治療慢性病毒性肝炎的臨床研究完善了以往普通干擾素研究中存在的不足，但是國(guó)內(nèi)外的研究仍然存在一些不足，如樣本量較少，研究中納入的亞裔人群較少等。長(zhǎng)效干擾素自2003年6月在國(guó)內(nèi)上市以來，國(guó)內(nèi)關(guān)于長(zhǎng)效干擾素副作用研究的文獻(xiàn)報(bào)道仍較少。目前對(duì)干擾素導(dǎo)致的骨髓抑制的臨床干預(yù)尚存在較大的爭(zhēng)議，比如重組人粒細(xì)胞集落刺激因子的臨床應(yīng)用價(jià)值及其是否與干擾素存在交互作用等。目前，國(guó)內(nèi)外關(guān)

6、于慢性丙型病毒性肝炎引起的抑郁樣癥狀的研究仍處于起步狀態(tài)，對(duì)其發(fā)生機(jī)制和發(fā)生率仍有較大的爭(zhēng)議，部分學(xué)者認(rèn)為這一副作用與干擾素治療導(dǎo)致的貧血、甲狀腺功能紊亂等因素有關(guān)。此外，國(guó)內(nèi)研究對(duì)干擾素治療治療病毒性肝炎導(dǎo)致的抑郁樣精神反應(yīng)的臨床干預(yù)更是一片空白。在本研究中我們針對(duì)干擾素治療慢性病毒性肝炎中常見的不良反應(yīng)骨髓抑制和抑郁樣精神反應(yīng)進(jìn)行了較大樣本的研究，并探討了上述不良反應(yīng)的藥物干預(yù)措施。
　　 研究目的:
　　 1、分析

7、聚乙二醇干擾素α(Peg-IFNα)與干擾素α(IFNα)治療慢性乙型肝炎(CHB)引起骨髓抑制的特點(diǎn)和差別、骨髓抑制療效的影響及口服升白細(xì)胞藥物及重組人粒細(xì)胞集落刺激因子對(duì)干擾素骨髓抑制的療效。
　　 2、探討長(zhǎng)效干擾素(Peg IFN)治療慢性丙型病毒性肝炎(CHC)患者發(fā)生抑郁樣精神反應(yīng)副作用的危險(xiǎn)因素及艾司西酞普蘭對(duì)該副作用的療效。
　　 研究方法:
　　 第一部分長(zhǎng)效與常規(guī)干擾素治療慢性乙型肝炎引起骨髓

8、抑制的特點(diǎn)
　　及其對(duì)療效的影響
　　 1.252例CHB患者分別給予Peg-IFNα或IFNα治療48周，比較IFN應(yīng)用過程中Peg-IFNα治療組和IFNα治療組白細(xì)胞(WBC)、中性粒細(xì)胞(Neu)和血小板(PLT)的變化特點(diǎn)及差異。
　　 2.以IFN治療24周內(nèi)血細(xì)胞計(jì)數(shù)最低值將患者再分組，比較各亞組干擾素的療效。記錄48周內(nèi)血常規(guī)中白細(xì)胞(WBC)、中性粒細(xì)胞(Neu)、血小板(PLT)的最低值;隨訪

9、過程中，依據(jù)世界衛(wèi)生組織確定的藥物不良反應(yīng)相關(guān)度，每月對(duì)IFN引起的血細(xì)胞減少的風(fēng)險(xiǎn)事件進(jìn)行的評(píng)估，主要評(píng)估的風(fēng)險(xiǎn)事件包括感染、出血。
　　 3.對(duì)Neu≤1.5×109/L患者隨機(jī)給予rhG-CSF和口服升白細(xì)胞藥物:rhG-CSF，300μg1次/周，皮下注射;口服升白細(xì)胞藥物為利可君(20mg/次，3次/日)加鯊肝醇(50mg/次，3次/日)加維生素B4(20mg/次，3次/日)。比較口服藥物和重組人粒細(xì)胞集落刺激因子(r

10、hG-CSF)對(duì)干擾素所致Neu減少的療效。
　　 4.應(yīng)用SPSS13.0軟件處理數(shù)據(jù)。正態(tài)分布計(jì)量資料兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，數(shù)據(jù)用-x±s表示;非正態(tài)分布兩組間比較采用t'檢驗(yàn)，率的比較采用x2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法;P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
　　 第二部分聚乙二醇干擾素對(duì)不同感染途徑丙肝患者的抑郁樣精神反應(yīng)的影響及其臨床干預(yù)
　　 1.根據(jù)患者的感染途徑，分為靜脈吸毒感染組(IVDU組

11、n=32)和輸血(或)血液制品感染組(Post transfusion組n=44)，均給予長(zhǎng)效干擾素Peg-IFNα-2a，所有患者在治療的第12周進(jìn)行SCL-90問卷調(diào)查，分別比較2組患者的抑郁樣精神反應(yīng)的發(fā)生情況及其異同。
　　 2.記錄HCV RNA、基因分型、基線及第12周血常規(guī)、甲狀腺素水平等指標(biāo)，采用二分類logistic回歸方法，評(píng)價(jià)貧血、肝硬化基礎(chǔ)、甲狀腺功能異常等對(duì)患者抑郁樣精神癥狀的影響。
　　 3.

12、對(duì)有明顯抑郁樣精神反應(yīng)的患者，在知情同意和充分告知的基礎(chǔ)上，按照患者發(fā)生抑郁的類型，給予艾司西酞普蘭片(Escitalopram)10mg，口服，1/日，于治療后4周、第8周再次行SCL-90量表問卷調(diào)查，重點(diǎn)考察艾司西酞普蘭對(duì)患者抑郁、焦慮、敵對(duì)情緒、睡眠質(zhì)量的影響。以SCL-90L量表中國(guó)常模為準(zhǔn)，計(jì)算艾司西酞普蘭對(duì)上述癥狀的療效。
　　 4.應(yīng)用SPSS13.0軟件處理數(shù)據(jù)。正態(tài)分布計(jì)量資料兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，數(shù)

13、據(jù)用-x±s表示;非正態(tài)分布兩組間比較采用t'，率的比較采用x2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法;危險(xiǎn)因素根據(jù)回顧性病例-對(duì)照研究方法，將各指標(biāo)分類，分別計(jì)算比值比和95％可信區(qū)間，并行Mantel-Haenszel x2檢驗(yàn)。抑郁樣精神反應(yīng)與相關(guān)因素回歸分析用二分類Logistic回歸分析，單個(gè)回歸系數(shù)檢驗(yàn)用Wald檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
　　 結(jié)果:
　　 1.1.Peg-IFNα組抗病毒治療48周，6例

14、(4.4％)HBsAg陰轉(zhuǎn)，IFNα組3例(2.6％) HBsAg陰轉(zhuǎn)。在HBeAg陽性CHB患者中，治療48周時(shí)兩組HBeAg陰轉(zhuǎn)率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(x2=0.139，P=0.709)，而兩組HBV DNA陰轉(zhuǎn)率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(x2=6.086，P=0.009)。
　　 1.2.Peg-IFN組WBC減少105例(77.2％)，Neu減少124例(91.2％)，PLT減少55例(40.4％)，IFN-a組WBC減少69例(59.

15、4％)，Neu減少110例(94.8％)，PLT減少25例(21.5％)，兩組WBC和PLT減少有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.002和P=0.001)，兩組Neu減少差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.262)。
　　 1.3.WBC≥3.6×109/L亞組，PegIFN組8例治療48周時(shí)HBeAg陰轉(zhuǎn)，13例HBV DNA陰轉(zhuǎn)，IFN-a組11例HBeAg陰轉(zhuǎn)，13例HBV DNA陰轉(zhuǎn)。3.6×109/L＜WBC＜2.5×109/L組， Peg

16、IFN組24例治療48周時(shí)HBeAg陰轉(zhuǎn)，30例HBV DNA陰轉(zhuǎn)，IFN-a組17例HBeAg陰轉(zhuǎn)，18例HBV DNA陰轉(zhuǎn)。兩者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義((x2=16.028，P＜0.001和x2=20.775，P＜0.001)。血細(xì)胞計(jì)數(shù)中度減少組較輕度和重度減少組有更高的HBeAg陰轉(zhuǎn)率和HBV DNA陰轉(zhuǎn)率。
　　 1.4.Neu和PLT減少導(dǎo)致的感染和出血的發(fā)生率較低(1.23％，3/234)，感染或出血與其WBC、Neu、

17、PLT計(jì)數(shù)減少程度無一致性，口服升白細(xì)胞藥物作用緩慢，rhG-CSF作用顯著但不能持久，需反復(fù)多次注射才能維持WBC和Neu在正常水平。
　　 2.1.共納入患者76例，其中靜脈毒癮組32例，輸血感染組44例，1b基因型感染者49例(64.5％)，6a型16例(21.1％)，在兩組患者中，靜脈毒癮組患者以6a(10/16，62.5％)型基因?yàn)橹鳎斞腥窘M以1b(31/49，63.2％)型為主，二者丙肝基因型分布差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義

18、。
　　 2.2.Peg IFN治療12周IVDU組20人發(fā)生抑郁樣精神癥狀(62.5％，20/32)輸血組有12例(12/4427.5％)患者發(fā)生抑郁樣精神癥狀，二組抑郁樣精神反應(yīng)的發(fā)生率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.002)，兩組患者中，二者SCL-90的總分、人際關(guān)系敏感、抑郁、焦慮、敵意等差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(上述各項(xiàng)指因素P＜0.001)。
　　 2.3.治療12周后，貧血患者22例(22/76，28.9％)，甲狀腺

19、功能檢查異常13(13/76，17.1％)例。二分類logistic回歸分析，結(jié)果顯示，感染途徑是慢性丙型病毒性肝炎患者干擾素治療發(fā)生抑郁樣精神反應(yīng)的危險(xiǎn)因素(OR=3.60395％ CI:1.068-12.160)。
　　 2.4.艾司西酞普蘭對(duì)干擾素治療慢性丙型病毒性肝炎過程中導(dǎo)致的抑郁樣精神癥狀效果滿意，其抑郁評(píng)分、敵對(duì)、人際關(guān)系敏感等得分均迅速改善，與治療前相比，上述得分在第4周時(shí)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.001)，但患

20、者的睡眠質(zhì)量評(píng)分改善較慢，在第4周時(shí)改善不明顯(P=0.21)
　　 結(jié)論:
　　 1、Peg-IFNα治療組引起骨髓抑制較IFNα治療組常見，兩組WBC、PLT減少比率，Neu≤0.75×109/L比率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.002，P=0.001和P=0.009);
　　 2、白細(xì)胞下降幅度可一定程度預(yù)測(cè)IFN的療效。
　　 3、干擾素治療慢性乙型病毒性肝炎導(dǎo)致的粒細(xì)胞減少所致的感染和出血的風(fēng)險(xiǎn)較小

21、(1.23％，3/234)， rhG-CSF用于IFN治療CHB引起的骨髓抑制的臨床價(jià)值值得進(jìn)一步探討。
　　 4、靜脈毒癮史慢性丙肝患者較輸血史患者在干擾素使用過程中更容易發(fā)生抑郁樣精神癥狀，二者SCL-90評(píng)分差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.001)。
　　 5、感染途徑是干擾素治療慢丙肝導(dǎo)致抑郁的重要影響因素，靜脈毒癮是丙肝患者干擾素治療過程中發(fā)生抑郁樣精神反應(yīng)的危險(xiǎn)因素(OR=3.60395％CI:1.068-12.1