CCDC62基因多態(tài)性位點rs12817488與中國漢族人群帕金森病易感性相關.pdf

1、背景:
　　帕金森病(Parkinson's disease，PD)是一種復雜的神經變性疾病，65歲以上的老年人帕金森病患病率為1-2％，帕金森病病因包括多種基因及環(huán)境因素，也包括二者復雜的交互作用。最近，國際帕金森病組織通過對5個全基因組關聯研究數據的mata分析，得出了5個新的與PD相關的基因(ACMSD, STK39, MCCC1/LAMP3,SYT11以及CCDC62/HIP1R)。繼而很多研究在不同人群中驗證這些新發(fā)現的

2、位點與PD的關系，由于芯片設計等原因，其中CCDC62基因多態(tài)性位點rs12817488并未直接研究，而是通過一個代理的連鎖位點rs10847864/HIP1R間接反映其與PD的關系。卷曲螺旋域蛋白62(Coiled-coil domain-containing protein62，CCDC62)與雌激素受體激活相關，而PD與雌激素及雌激素受體有密切關系。已有研究證實，PD與雌激素相關位點有一定的關聯性，因此我們直接研究rs128174

3、88/CCDC62位點與中國大陸人群PD的關系。
　　目的:
　　探討CCDC62基因多態(tài)性位點rs12817488與中國漢族人群PD的關聯性;在蛋白水平上研究不同基因型CCDC62蛋白表達情況;探討另一雌激素位點rs2697962/PRDM2與同一人群PD的關聯性，并主要探討兩位點的有無潛在的交互作用。
　　方法:
　　1.通過聚合酶鏈反應-限制性片段長度多態(tài)性(Polymerase chain reactio

4、n andrestriction fragment length polymorphism，PCR-RFLP)的方法研究rs12817488多態(tài)性位點在341個散發(fā)性PD病人(178個男性和163女性)和423個健康對照(226男性和197女性)的基因型情況;PD和對照組性別年齡匹配，均來是自于中國大陸東部的漢族人群。
　　2.在蛋白水平上，取41個基因型為純合子的PD和健康對照的外周血，分離外周血單個核細胞(Peripheral

5、 blood mononuclear cells，PBMCs)，提取蛋白，進行免疫印跡實驗，觀察四組（PD AA，PD GG，Control AA，Control GG）的CCDC62蛋白水平。
　　3.通過PCR-RFLP的方法研究rs2697962多態(tài)性位點在同一人群中的基因型分布情況;多元logistic回歸用于兩個多態(tài)性位點的交互作用分析。
　　結果:
　　1.Rs12817488/CCDC62A等位基因的基因

6、頻率在PD組顯著高于對照組(P=0.006，OR1.327，95％ CI1.083-1.626)，A等位基因是PD的危險等位基因。PD組和對照組基因型分布有統(tǒng)計學意義(P=0.011 for AA vs.AG vs.GG;P=0.003 for AA vs.AG+GG，OR1.604，95％ CI1.175-2.190)。進一步作性別和年齡分層分析，性別分層分析發(fā)現僅僅女性PD組和對照組基因型和等位基因存在統(tǒng)計學差異(P=0.019 f

7、or AA vs.AG vs.GG; P=0.009，OR1.481，95％ CI1.102-1.991 for A vs.G)，男性PD和男性對照基因型和等位基因無統(tǒng)計學差異;年齡分層分析發(fā)現rs12817488與PD相關性僅存在于晚發(fā)性PD和對照組比較(基因型分布P=0.014;等位基因分布P=0.011)，早發(fā)性PD和對照組基因型和等位基因比較無統(tǒng)計學差異。Rs12817488基因型和等位基因分布與PD三種運動分型，即震顫為主型、

8、強直少動型、混合型，無相關性，與PD臨床評分，即帕金森綜合評分量表評分和Hoehn-Yahr分級無關。
　　2.PDAA組的蛋白表達水平明顯比其他組別高: PD AA組是對照AA組蛋白表達水平的1.46倍，是對照GG組蛋白表達水平的1.78倍，有統(tǒng)計學意義(P＜0.05);其他基因型的蛋白水平之間比較無統(tǒng)計學意義。
　　3.Rs2697962/PRDM2PD組和對照組基因型和等位基因卡方檢驗結果均無統(tǒng)計學意義，對應性別比較的

9、性別分層分析也無統(tǒng)計學意義，而女性PD組和男性PD組比較基因型和等位基因均有統(tǒng)計學意義，從基因型和最小等位基因A在女性PD較男性PD高(P=0.019 for AA vs.AG vs.GG; P=0.008 for A vs.G)。我們進一步分析兩位點即rs12817488/CCDC62和rs2697962/PRDM2對PD可能存在的交互作用。我們的統(tǒng)計結果表明，在總PD組和對照組中rs12817488 AA型和rs2697962 A等

10、位基因同時出現時增加患病風險(OR1.636，95％ CI1.007-2.656，P=0.047);進一步在女性PD組和女性對照組中分析，統(tǒng)計結果表明rs12817488 A等位基因和rs2697962 AA型同時出現時增加PD患病風險(OR5.687，95％ CI1.112-29.086，P=0.037).
　　結論:
　　總之，我們的研究首次證明rs12817488多態(tài)性位點與中國漢族人群散發(fā)性PD易感性相關，而且與性別