海洋硫酸多糖916對辛伐他汀在大鼠體內(nèi)藥代動力學(xué)的影響.pdf

1、辛伐他汀是一種療效確切的調(diào)血脂藥物，能有效降低冠心病的發(fā)病率和死亡率，現(xiàn)作為治療高膽固醇血癥的首選藥物。海洋硫酸多糖916是以海洋甲殼質(zhì)為基礎(chǔ)原料經(jīng)多步分子修飾制得的硫酸氨基多糖，具有良好的抗動脈粥樣硬化活性。由藥物合用所引發(fā)的藥物相互作用已引起人們極大的關(guān)注，合并用藥有時會導(dǎo)致藥物療效的改變，甚至?xí)a(chǎn)生毒副作用。辛伐他汀及916分別具有顯著的降血脂及抗動脈粥樣硬化的作用，針對二者在臨床中合用的可能，本文首次以大鼠為研究對象，利用高效液

2、相色譜法，考察916對辛伐他汀藥代動力學(xué)的影響，并通過對分布、排泄、代謝等方面的研究，探討916對辛伐他汀藥代動力學(xué)產(chǎn)生影響的因素，并預(yù)測它在與其他類似藥物合用時的潛在相互作用，對916進行安全性評價，為臨床試驗提供參考。 實驗分辛伐他汀單用組及916合用組，分別考察了不同性別大鼠合用916前后辛伐他汀藥-時曲線的變化；針對實驗結(jié)果對雄性大鼠肝臟、小腸中辛伐他汀分布的變化，糞及尿液中排泄量的變化進行了研究；最后通過對三種特異的探

3、針藥物--珈啡因、氯唑沙宗及氨苯砜——在對照組及916組大鼠肝微粒體中體外代謝變化的考察，研究了916對大鼠肝臟P450酶三種亞型——CYP1A2、CYP2E1及CYP3A——活性的影響。 雌性大鼠辛伐他汀單用組及916合用組主要藥動參數(shù)Cmax、t1/2、AUC0-∞分別為(144.66±22.31)ng·mL-1、(4.7±41.19)h、(1.62±0.47)μg·h·mL-1及(166.03±59.99)ng·mL-1、

4、(4.27±1.15)h、(1.20±0.33)μg'h'mL-1。經(jīng)t-檢驗，主要藥動參數(shù)差異無統(tǒng)計學(xué)意義(p＞0.05)；而雄性大鼠辛伐他汀單用組及916合用組主要藥動參數(shù)Cmax、t1/2、AUC0-∞分別為(165.91±52.50)ng·mL-1、(14.98±6.64)h、(2.19±0.62)μg'h·mL-1及(84.95±28.39)ng'mL-1、(4.26±0.48)h、(0.41±0.09)μg·h·mL-1，經(jīng)

5、t-檢驗，主要藥動參數(shù)差異均有顯著統(tǒng)計學(xué)意義(p＜0.01)，即916對雄性大鼠體內(nèi)辛伐他汀的藥動學(xué)產(chǎn)生了顯著影響。 雄性大鼠肝臟、小腸中辛伐他汀分布變化結(jié)果顯示，合用916可顯著增加辛伐他汀在雄性大鼠肝臟及小腸中的藥物含量。6 h時雄性916合用組小腸中藥物含量與辛伐他汀單用組相比仍有增加的趨勢，使得辛伐他汀在小腸中藥物的蓄積大大增加；2b前916合用組肝臟中藥物含量明顯高于辛伐他汀單用組，其中0.5h時雄性916合用組肝臟中

6、辛伐他汀含量是辛伐他汀單用組的5.3倍，經(jīng)t-檢驗該差異具有顯著統(tǒng)計學(xué)意義(p<0.01)；排泄實驗結(jié)果顯示916不影響雄性大鼠體內(nèi)辛伐他汀經(jīng)尿排泄的原型藥物量，但顯著增加了糞便排泄量。24h內(nèi)辛伐他汀單用組和916合用組經(jīng)糞便排泄原型藥物累積量分別占給藥量的29.9％和81.4％，增加了2.7倍，經(jīng)t-檢驗差異具有顯著統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)； 體外肝微粒體實驗中，經(jīng)體外孵育30-min后對照組及916組三種探針藥物的濃度均

7、有下降趨勢，但經(jīng)t-檢驗兩組下降趨勢差異無統(tǒng)計學(xué)意義(p>0.05)，即916未對雌性及雄性大鼠P450酶三種主要亞型CYP1A2、CYP2E1及CYP3A產(chǎn)生顯著的抑制或誘導(dǎo)作用。 結(jié)論：916能顯著影響辛伐他汀在雄性大鼠體內(nèi)的藥代動力學(xué)，而對雌性大鼠無顯著影響。916對大鼠肝臟P450酶亞型CYP1A2、CYP2E1及CYP3A無顯著的抑制或誘導(dǎo)作用，但它增加了辛伐他汀在雄性大鼠肝臟及小腸中的藥物分布，特別是明顯加速了辛伐他