海洋硫酸多糖916對洛伐他汀在大鼠體內(nèi)外藥代動力學(xué)影響.pdf

1、海洋硫酸多糖916是已由國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的進(jìn)入臨床試驗(yàn)的抗動脈粥樣硬化的I類新藥。臨床上治療心血管病癥多為聯(lián)合用藥，在開發(fā)新藥過程中若希望與其它藥物共用，應(yīng)考慮藥物的相互作用。洛伐他汀(lovastatin，以下簡稱LV)，為羥甲戊二酰輔酶A(HMC-CoA)還原酶抑制藥，抑制內(nèi)源性膽固醇的合成，與916同為抗動脈粥樣硬化藥物。目前國內(nèi)有關(guān)藥物動力學(xué)方面的相互作用報(bào)道較少，本文選擇洛伐他汀作為模型藥物，916作為合用成分，以洛伐他

2、汀的大鼠體內(nèi)體外藥物動力學(xué)為基礎(chǔ)，研究合用916后LV的大鼠體內(nèi)藥物動力學(xué)參數(shù)的變化，并研究了體外肝微粒體中916對LV的代謝的影響。 1.本文確立了用于生物樣品分析并經(jīng)改良后的高效液相色譜條件，即選用XTerra MS C18色譜柱(150×2.1mm，5μm)，乙腈和水(63:37,v/v)作為流動相，流速為0.2ml/min，柱溫設(shè)在35℃，測定血漿、大鼠排泄物及肝微粒體中LV的含量。LV在0.01～50mg·L-1范圍內(nèi)

3、呈線性關(guān)系，相關(guān)系數(shù)均大于0.99；血漿和尿液中LV定量限約為0.01mg·L-1；血漿中的LV的提取回收率在80％以上；LV的日內(nèi)差、日間差均小于15％。此方法準(zhǔn)確可靠、靈敏度高、專屬性強(qiáng)，很好地滿足了本文中的各項(xiàng)樣品分析的要求。 2.采用灌胃給藥法，分別研究了LV在雄性和雌性大鼠體內(nèi)的藥動力學(xué)及合用916后LV的動力學(xué)性質(zhì)。合用916后雄性大鼠體內(nèi)LV的t1/2由4.2±0.8h變?yōu)?.5±0.5h，AUC0→∞由763.0

4、±58.0h·μg·L-1變?yōu)?678.7±1445.4h·μg·L-1，Cmax由173.2±32.4μg·L-1變?yōu)?333.1±211.4μg·L-1其在統(tǒng)計(jì)學(xué)上均有顯著性意義(P<0.05)；雌性大鼠體內(nèi)LV的顯著性變化有t1/2由5.9±2.1h變?yōu)?.6±0.5h，AUC0→∞由397.0±95.5h·μg·L-1變?yōu)?61.56±167.4h·μg·L-1。 3.采用代謝籠法，研究了LV在雄性大鼠尿液和糞便中的排泄

5、。結(jié)果發(fā)現(xiàn)LV原形藥的74h累積排泄率在尿中為5.95％，糞便中為46.26％，給藥74h后，尿中已無原形藥物出現(xiàn)；經(jīng)t-檢驗(yàn)，單用LV與合用916組的0～10h和0～24h段原形藥物的尿液累積排泄量減少，并有有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異(P<0.05)，但糞便中的累積排泄率無顯著差異(P>0.05)。 4.采用體外肝微粒體法，研究了LV在雄性大鼠肝微粒體中的代謝。結(jié)果表明LV在混合酶體系中在5-60min呈線性代謝，在60-90min代謝