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1、小分子干擾RNA(siRNA)細(xì)胞內(nèi)誘導(dǎo)內(nèi)源性基因沉默的現(xiàn)象為RNA干擾(RNAi),作為一種高效、低毒、特異性強(qiáng)的基因治療方法,RNAi技術(shù)已經(jīng)廣泛應(yīng)用于多種疾病的治療研究。由于生物體內(nèi)大量的核酸酶可降解siRNA,荷負(fù)電的細(xì)胞表面排斥負(fù)電性核酸物質(zhì)進(jìn)入細(xì)胞,故siRNA直接使用無法發(fā)揮其功效,需借助合適的載體保護(hù)siRNA在體內(nèi)遞送過程中的穩(wěn)定性并遞送其至細(xì)胞內(nèi),以充分發(fā)揮其功效。本文利用離子交聯(lián)法制備功能化修飾的殼聚糖衍生物納米粒
2、,包載siRNA,研究載藥納米粒在胃腸道的穩(wěn)定性及潰瘍性結(jié)腸炎模型小鼠口服給藥的體內(nèi)功效。
以三聚磷酸鈉(TPP)、透明質(zhì)酸(HA)為交聯(lián)劑,殼聚糖(CS)、殼聚糖季銨鹽(TMC)、巰基化殼聚糖季銨鹽(TC)、半乳糖修飾的巰基化殼聚糖季銨鹽(GTC)為載體材料,制備8種殼聚糖衍生物納米粒,包載siRNA,研究納米粒粒徑、Zeta電勢(shì)、胃腸道穩(wěn)定性、巨噬細(xì)胞黏附和攝取。結(jié)果表明,載siRNA殼聚糖衍生物納米粒粒徑為140-220
3、 nm,Zeta電勢(shì)為20-45 mV;載siRNA的TPP交聯(lián)TC納米粒(TC/TPP NPs)和載siRNA的TPP交聯(lián)GTC納米粒(GTC/TPPNPs)胃腸道穩(wěn)定性較好,可顯著改善siRNA在體液中的穩(wěn)定性;由于活化巨噬細(xì)胞表面存在半乳糖受體,GTC/TPP NPs對(duì)脂多糖(LPS)活化的Raw264.7細(xì)胞的黏附作用顯著增強(qiáng),細(xì)胞攝取效率提高。以GTC/TPP NPs包載絲裂原激活蛋白激酶激酶激酶激酶4(Mitogen-act
4、ivated protein kinase kinase kinase kinase4,Map4k4) siRNA(siMap4k4),考察對(duì)巨噬細(xì)胞毒性和體外轉(zhuǎn)染效果,結(jié)果表明當(dāng)siMap4k4濃度達(dá)0-2μg/mL,GTC/TPP NP s對(duì)LPS活化的Raw264.7細(xì)胞無明顯毒性;載siMap4k4的GTC/TPP NPs可高效介導(dǎo)巨噬細(xì)胞基因沉默,有效抑制LPS誘導(dǎo)的TNF-α表達(dá),且抑制率顯著高于無半乳糖配體修飾的納米粒。以
5、葡聚糖硫酸鈉(DSS)構(gòu)建小鼠潰瘍性結(jié)腸炎模型,研究小鼠口服含siRNA的GTC/TPP NPs后,血漿和組織中siRNA的分布,結(jié)果表明GTC/TPP NPs經(jīng)口服后主要聚集于炎癥結(jié)腸組織,僅少量經(jīng)小腸吸收進(jìn)入血液循環(huán)。研究小鼠口服載siMap4k4的GTC/TPP NPs對(duì)潰瘍性結(jié)腸炎的治療作用,結(jié)果表明可有效緩解小鼠潰瘍性結(jié)腸炎癥狀,減少結(jié)腸組織中TNF-α蛋白質(zhì)、TNF-α mRNA和Map4k4mRNA的表達(dá),降低髓過氧化物酶
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