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文檔簡(jiǎn)介
1、目的:比較攜帶5-氟尿嘧啶(5-Fluorouracil,5-FU)納米級(jí)醇脂體(5-FUEthosomal Suspensions,5-FU ES)和傳遞體(5-FU Deformable LiposomalSuspensions,5-FU DS)在離體增生性瘢痕組織的滲透性能及滯留效果,優(yōu)選并制備合適的脂質(zhì)微粒凝膠藥物載體并評(píng)價(jià)其對(duì)動(dòng)物瘢痕組織增生的效果,為脂質(zhì)微粒藥物載體攜帶5-FU進(jìn)入增生性瘢痕組織,干預(yù)其增生提供相關(guān)實(shí)驗(yàn)依據(jù)。
2、
方法:1.本實(shí)驗(yàn)采用Touitou法制備5-FU ES(5-FU終濃度為0.4%(w/v))和Cevc法制備5-FU DS(5-FU終濃度為0.4%(w/v))。分別通過(guò)超高速離心法和微柱離心法檢測(cè)兩者包封率,采用透射電鏡觀察其形態(tài)并應(yīng)用粒度儀檢測(cè)粒徑及分散系數(shù)。
2.借助體外透增生性瘢痕實(shí)驗(yàn),比較兩者透瘢痕組織特點(diǎn):以高效液相檢測(cè)5-FU累積滲透量和滯留量,共聚焦顯微鏡觀測(cè)羅丹明標(biāo)記的醇脂體及傳遞體在瘢痕
3、組織的熒光強(qiáng)度。
3.以卡波姆作為凝膠基質(zhì)分別將5-FU ES和5-FU DS制備為載5-FU醇脂體凝膠(5-FU Ethosomal Gel,5-FU EG)(5-FU終濃度為0.4%(w/v))以及載5-FU傳遞體凝膠(5-FU Deformable Liposomal Gel,5-FU DG)(5-FU終濃度為0.4%(w/v)),通過(guò)粒度儀檢測(cè)并比較兩者凝膠制劑存儲(chǔ)穩(wěn)定性,優(yōu)選合適的攜帶5-FU脂質(zhì)微粒載體。
4、> 4.通過(guò)構(gòu)建兔耳增生性瘢痕模型,激光共聚焦掃描、HE染色、WesternBlot等方法研究其對(duì)在體瘢痕組織增生的干預(yù)效果。
結(jié)果:1.制備所得5-FU ES粒徑為81.74±9.37 nm,分散系數(shù)PDI為0.1±0.03,包封率為10.95%±0.0086;5-FU DS粒徑為73.7±9.45 nm,分散系數(shù)PDI為0.22±0.06,包封率為15.05%±0.0189。比較兩種納米級(jí)脂質(zhì)體的粒徑及分散系數(shù),
5、兩者無(wú)顯著差異,結(jié)果均呈P>0.05,但5-FU DS包封率高于5-FU ES,兩者有顯著差異,P<0.01。
2.透瘢痕組織24 h后,5-FU ES累積透過(guò)量(μg/ml/cm2)為14.12±0.1,在瘢痕組織滯留量(μg/cm2)為10.74±1.17,羅丹明標(biāo)記醇脂體(RhoEnthosomal Suspension,Rho ES)在瘢痕組織熒光強(qiáng)度為182±18.3;5-FU DS累積透過(guò)量(μg/ml/cm2
6、)為12.35±1.21,在瘢痕組織滯留量(μg/cm2)為17.48±0.82,羅丹明標(biāo)記傳遞體(Rho Deformable Liposomal Suspension,RhoDS)在瘢痕組織熒光強(qiáng)度為241.45±7.63。比較瘢痕組織5-FU累積透過(guò)量,5-FU ES明顯高于5-FU DS和對(duì)照組(P<0.05,P<0.01),然而,比較5-FU在瘢痕組織滯留量以及羅丹明在瘢痕組織熒光強(qiáng)度,則為DS組明顯高于ES組和對(duì)照組(P<0
7、.05,P<0.001)。提示納米級(jí)5-FU ES和5-FU DS均具有透過(guò)增生性瘢痕組織的能力,并能攜帶5-FU在瘢痕組織滯留。
3.比較兩者凝膠制劑存儲(chǔ)穩(wěn)定性。在4±1℃脂質(zhì)體微粒凝膠存儲(chǔ)30天后粒徑變化增幅明顯小于25±1℃存儲(chǔ)30天(5-FU EG:P<0.05;5-FU DG:P<0.05);4±1℃存儲(chǔ)30天后,5-FU EG粒徑明顯小于5-FU ES和5-FU DG(P>0.05,P>0.05),結(jié)果提示5-
8、FU EG在4±1℃存儲(chǔ)30天后粒徑穩(wěn)定性能好于5-FU DG。
綜合兩者制備方法以及存儲(chǔ)穩(wěn)定性,最后優(yōu)選5-FU EG作為動(dòng)物增生性瘢痕組織的脂質(zhì)微粒藥物載體。
4.激光共聚焦掃描方法檢測(cè)發(fā)現(xiàn),羅丹明標(biāo)記醇脂體凝膠(RhoEnthosomal Gel,Rho EG)3 h后即能夠進(jìn)入兔耳瘢痕組織內(nèi),給藥24 h后,Rho EG擴(kuò)散進(jìn)入瘢痕組織真皮深層。HE染色結(jié)果顯示,應(yīng)用5-FU EG的兔耳瘢痕指數(shù)(Sc
9、ar Elevation Index,SEI)較空白對(duì)照組顯著下降(P<0.05)。同時(shí)Western Blot結(jié)果說(shuō)明應(yīng)用5-FU EG的兔耳瘢痕組織內(nèi)Ⅰ型膠原蛋白(Ⅰ-Collagen protein)較5-FU凝膠組(5-Fluorouracil Gel,5-Fu Gel)以及空白對(duì)照組下降明顯(P<0.05,P<0.05)。
結(jié)論:1.不同方法制備5-FU ES和5-FU DS的粒徑?jīng)]有差異,但5-FUDS的包封率
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