ER和MDM2及ERK1-2信號(hào)通路與卵巢癌耐藥關(guān)系的研究.pdf_第1頁(yè)
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1、卵巢癌是婦科常見(jiàn)的惡性腫瘤之一,其病死率居?jì)D科腫瘤的首位,而卵巢癌化療過(guò)程中產(chǎn)生的耐藥是卵巢癌復(fù)發(fā)和治療失敗的最主要原因之一,因此對(duì)卵巢癌耐藥相關(guān)因素的分析,尋求預(yù)防卵巢癌耐藥發(fā)生的治療方案成為卵巢癌研究中有待解決的重要課題。 有絲分裂原活化蛋白激酶(Mitogen—activated protein kinase,MAPK)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑是細(xì)胞內(nèi)重要的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng),是細(xì)胞生長(zhǎng)和分化的重要環(huán)節(jié)。而Ras/Raf—1/MEK1/2/

2、ERK1/2途徑,即ERK1/2(Extracellular signal—regulated Kinase)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路,是MAPK系統(tǒng)主要和經(jīng)典的通路[3]。目前,眾多研究認(rèn)為,ERK通路的過(guò)度激活與腫瘤的化療耐藥存在明顯的正相關(guān)[4,5]。 MDM2(murine double minute)為一種癌基因,它的過(guò)表達(dá)被認(rèn)為與多種惡性腫瘤(主要是惡性軟組織腫瘤,骨肉瘤及ER相關(guān)的乳腺癌和卵巢癌)的發(fā)生,發(fā)展及耐藥密切相關(guān)[6

3、]。但關(guān)于MDM2在腫瘤耐藥中起作用的具體機(jī)制尚不清楚,存在很多的爭(zhēng)議。 雌激素被認(rèn)為具有潛在的促有絲分裂作用,而該信號(hào)則是通過(guò)雌激素受體(ER)傳目的:遞到細(xì)胞核[12]。最近有研究表明ER受到Ras/Raf/ERK信號(hào)通路的調(diào)控,而該調(diào)控作用可能與一些雌激素依賴的腫瘤向激素非依賴性生長(zhǎng)轉(zhuǎn)化相關(guān),在腫瘤細(xì)胞對(duì)雌激素反應(yīng)抵抗中也發(fā)揮了重要的作用[11]。而關(guān)于ER與卵巢癌耐藥的相關(guān)性目前尚無(wú)明確報(bào)道。 目的:本實(shí)驗(yàn)通過(guò)檢

4、測(cè)40卵巢癌標(biāo)本中ER、MDM2、P—gp的蛋白表達(dá)水平及ERK1/2酶活性,分析它們的相互關(guān)系;通過(guò)MTT比色分析法檢測(cè)卵巢癌標(biāo)本的藥物敏感性,分析上述指標(biāo)與卵巢癌藥敏性的相關(guān)性,為卵巢癌化療方案的制定及耐藥逆轉(zhuǎn)研究提供一定的理論基礎(chǔ)。文中探討ER、MDM2和ERK1/2信號(hào)通路在卵巢癌中的相關(guān)性及它們與卵巢癌耐藥的關(guān)系,為臨床化療方案的制定及耐藥逆轉(zhuǎn)研究提供一定的理論基礎(chǔ)。 方法:采用免疫組織化學(xué)S-P方法檢測(cè)40例卵巢癌標(biāo)

5、本中ER、MDM2及P—糖蛋白(P—glycoprotein,P—gp)的表達(dá)水平;采用MTT比色分析法檢測(cè)該40例標(biāo)本對(duì)紫杉醇(PTX),表柔比星(EADM),順鉑(DDP),卡鉑(CBP)的藥物敏感性;通過(guò)酶活性測(cè)定,檢測(cè)ERK1/2的酶活性。 結(jié)果:65例卵巢癌標(biāo)本進(jìn)行體外藥敏試驗(yàn),25例失敗,可評(píng)價(jià)標(biāo)本為40例。PTX和EADM耐藥者ERK1/2酶活性分別增高1.5倍,P值分別為0.015和0.004;ERK1/2酶活性

6、與PTX和EADM的抑制率負(fù)相關(guān),γ分別為-0.531和-0.488,P<0.01;ER和MDM2不同表達(dá)水平間ERK1/2酶活性差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,P值分別為0.001和0.034;P—gp陽(yáng)性組ERK1/2酶活性是陰性組的1.4倍,P=0.022;P—gp陰性組PIX和EADM的抑制率分別是陽(yáng)性組的1.5和2.0倍,P值分別為0.021和0.004;P—gp與MDM2的表達(dá)正相關(guān),γ=0.396,P<0.05;MDM2不同表達(dá)水平,

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