辛伐他汀對谷氨酸所致海馬組織損傷的保護作用研究.pdf

1、目的：谷氨酸是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中一種重要的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，參與許多神經(jīng)功能活動，不僅具有營養(yǎng)神經(jīng)，促進神經(jīng)元生長發(fā)育及軸突生長等生理作用，同時，谷氨酸也是一種神經(jīng)毒素。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)，細胞外谷氨酸主要通過兩種途徑對神經(jīng)細胞產(chǎn)生損傷：一是通過谷氨酸受體產(chǎn)生興奮性神經(jīng)毒性，二是通過抑制細胞膜上的谷氨酸/胱氨酸轉(zhuǎn)運子產(chǎn)生氧化性神經(jīng)毒性。谷氨酸大量釋放或在神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的堆積導(dǎo)致的神經(jīng)細胞損傷是許多神經(jīng)系統(tǒng)疾病如中風(fēng)、阿爾茨海默病、帕金森病、肌萎縮側(cè)索

2、硬化癥、癲癇等發(fā)生、發(fā)展的重要因素。 他汀類藥物即羥甲基戊二酸單酰輔酶A還原酶抑制劑，是一類主要抑制膽固醇合成的藥物，目前臨床廣泛用作調(diào)血脂藥物，可有效防治動脈粥樣硬化的形成和發(fā)展，是冠狀動脈疾病一級和二級預(yù)防的重要藥物。近年來，大規(guī)模的臨床試驗發(fā)現(xiàn)，長期應(yīng)用他汀類藥物可降低中風(fēng)的發(fā)生率；亦有研究認為，服用他汀類藥物有助預(yù)防阿爾茨海默病，提示他汀類藥物可能具有神經(jīng)保護作用。 本研究通過側(cè)腦室注射谷氨酸制備大鼠神經(jīng)損傷模型

3、，觀察辛伐他汀對損傷大鼠海馬組織病理學(xué)改變、海馬組織勻漿中MDA含量、羥自由基生成能力、SOD及GSH—Px活性及海馬組織中α—氨基—3—羥基—5—甲基—4—異噁唑丙酸（AMPA）受體的GluR2亞基表達的影響，從整體水平研究辛伐他汀對谷氨酸誘導(dǎo)的海馬組織損傷的保護作用及其機制，為辛伐他汀用于防治與谷氨酸損傷有關(guān)的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病提供新的實驗依據(jù)。 方法：雄性Wistar大鼠88只，隨機分為假手術(shù)組、谷氨酸損傷組、辛伐他汀10

4、 mg·kg—1組、辛伐他汀20 mg·kg—1組。假手術(shù)組、谷氨酸損傷組均以生理鹽水灌胃，辛伐他汀10 mg·kg—1、20 mg·kg—1組分別用0．2％、0．4％的辛伐他汀溶液按5ml·kg—1灌胃，連續(xù)給藥10 d，最后一次灌胃后1 h，谷氨酸損傷組及辛伐他汀組行側(cè)腦室注射谷氨酸4μ1（1 mg·kg—1），假手術(shù)組于側(cè)腦室注射生理鹽水4μ1。2 h后取材，測定海馬組織勻漿中的MDA含量、羥自由基生成能力、SOD及GSH—Px活

5、性，并通過RT—PCR及免疫組織化學(xué)方法檢測AMPA受體的GluR2表達的變化。 結(jié)果：大鼠經(jīng)側(cè)腦室注射谷氨酸2 h后，海馬組織受損，海馬勻漿中MDA含量增加，羥自由基生成能力增強，SOD及GSH—Px活性降低，AMPA受體的GluR2表達降低。辛伐他汀能明顯改善谷氨酸損傷所致的海馬組織病理形態(tài)學(xué)改變，降低海馬組織勻漿中MDA含量，抑制羥自由基生成能力，提高SOD及GSH—Px活性，并且能升高AMPA受體的GluR2表達，尤以辛

6、伐他汀20 mg·kg—1的作用為好。 結(jié)論：側(cè)腦室注射谷氨酸可導(dǎo)致大鼠海馬組織損傷，辛伐他汀能明顯減輕其損傷，具有神經(jīng)保護作用；辛伐他汀可通過降低海馬組織勻漿中MDA含量和抑制羥自由基的生成能力并提高SOD和GSH—PX活性而對抗谷氨酸所致的海馬組織損傷；側(cè)腦室注射谷氨酸可抑制大鼠海馬組織中AMPA受體GluR2亞基的mRNA和蛋白的表達，而辛伐他汀可明顯增強其表達，提示增強GluR2亞基的表達可能是其抗谷氨酸所致神經(jīng)損傷的作