Qa-1限制性CD8調節(jié)性T細胞對小鼠炎癥性腸病的治療及其機制研究.pdf

1、炎癥性腸病(InflammatoryboweldiseasesIBD)是一種嚴重的胃腸道疾病，包括潰瘍性結腸炎(UC)和克羅恩病(CD)。先天免疫系統(tǒng)屏障的破壞和免疫系統(tǒng)的異常激活，是造成IBD患者以及相關動物模型中腸道組織損傷的主要原因。無論是在自發(fā)性還是誘發(fā)性的IBD中，CD4T細胞都起著重要的作用[1]。最近的一系列報道表明，各種不同的IBD都可以歸為Th-1誘發(fā)和Th-2誘發(fā)兩大類，其中潰瘍性結腸炎(UC)被認為與Th2型細胞分

2、泌的IL-4以及IL-13密切相關[2，3]，而克羅恩病(CD)則由Th1型細胞分泌的大量IFNγ誘導[4]。此外，Th17細胞在小鼠IBD模型中也起到了重要的作用[5，6]。
　　 自身免疫性疾病，包括IBD，都是由免疫細胞錯誤地攻擊機體自身的組織而引起的。然而免疫系統(tǒng)自身也發(fā)展出了一套免疫耐受機制來避免這種自我攻擊，而其中調節(jié)性T細胞對自身反應性T細胞的抑制作用，是外周免疫系統(tǒng)中，對抗自身免疫性疾病的一道堅固防線。大量的實驗

3、證明，CD4+CD25+調節(jié)性T細胞都能夠有在各種小鼠IBD模型中，效地抑制炎癥的發(fā)生和進展[7-11]。CD8T細胞也有潛在的免疫抑制功能，一些CD8調節(jié)性T細胞也被證明，在一些小鼠IBD模型中具有治療作用[12，13]。
　　 在之前的工作中，我們曾明確了一群Qa-1限制性的CD8T細胞，能夠通過抑制自身反應性的CD4T細胞，從而維持自身免疫耐受。尤其是在緩解小鼠實驗性自身免疫性腦脊髓炎(ExperimentalAllerg

4、icEncephalomyelitis，EAE)這一疾病模型的過程中，該CD8T細胞亞群有著重要的調節(jié)作用[14]。而由于IBD的發(fā)病機制在很大程度上與多發(fā)性硬化(Multiplesclerosis，MS)及EAE相似，因此我們對評估該Qa-1限制性的CD8調節(jié)性T細胞在小鼠IBD模型中的治療效果有極大的興趣，并期望通過對此問題的研究，找到針對IBD的新的治療方案。
　　 Qa-1限制性CD8調節(jié)性T細胞能經由多種途徑被誘導產生

5、，例如T細胞疫苗[15]或通過多肽免疫活化CD4T細胞等[16]。醋酸格拉替雷(Glatirameracetate，GA；Copaxone1)是一種經美國食品藥品監(jiān)督管理局(U.S.FoodandDrugAdministration，FDA)批準上市的，用于治療多發(fā)性硬化(Multiplesclerosis，MS)的藥物。有趣的是，之前也有報道稱，在多種不同小鼠IBD模型中，該藥物能有效地緩解腸炎的病理表現[17]。一般認為，在治療MS

6、的過程中，GA主要通過誘導致病的Th1型細胞向Th2型細胞方向轉化，從而達到治療疾病的目的[18]。然而又有一些實驗表明，GA在對MS病人的治療過程中，能在其外周血中誘導一群HLA-E限制性的CD8T細胞的上調。該群細胞具有調節(jié)和抑制作用，能通過直接殺傷致病的CD4T細胞，對體內免疫反應進行調節(jié)[19]。由于HLA-E是小鼠Qa-1在人類的同源基因，而Qa-1則被大量報道在介導CD8調節(jié)性T細胞的產生和活化中具有重要作用。因此我們在小鼠

7、中進一步研究了GA是否能夠誘導Qa-1限制性CD8調節(jié)性T細胞，以及該細胞對小鼠IBD模型的治療作用。
　　 我們的研究發(fā)現，自體反應性T細胞疫苗能夠有效緩解由DSS誘發(fā)的小鼠IBD模型的發(fā)病癥狀。而從幾種多肽(OVA/MOG)免疫的小鼠淋巴結中分離得到的CD8T細胞，對DSS誘導的小鼠IBD模型也有有效的治療作用。同樣的，GA誘導的CD8T細胞回輸到IBD建模小鼠中，也表現出了相似的治療作用。繼而我們用Qa-1基因敲除小鼠和點