Qa-1限制性CD8調(diào)節(jié)性T細(xì)胞對(duì)小鼠炎癥性腸病的治療及其機(jī)制研究.pdf

1、炎癥性腸病(InflammatoryboweldiseasesIBD)是一種嚴(yán)重的胃腸道疾病，包括潰瘍性結(jié)腸炎(UC)和克羅恩病(CD)。先天免疫系統(tǒng)屏障的破壞和免疫系統(tǒng)的異常激活，是造成IBD患者以及相關(guān)動(dòng)物模型中腸道組織損傷的主要原因。無論是在自發(fā)性還是誘發(fā)性的IBD中，CD4T細(xì)胞都起著重要的作用[1]。最近的一系列報(bào)道表明，各種不同的IBD都可以歸為Th-1誘發(fā)和Th-2誘發(fā)兩大類，其中潰瘍性結(jié)腸炎(UC)被認(rèn)為與Th2型細(xì)胞分

2、泌的IL-4以及IL-13密切相關(guān)[2，3]，而克羅恩病(CD)則由Th1型細(xì)胞分泌的大量IFNγ誘導(dǎo)[4]。此外，Th17細(xì)胞在小鼠IBD模型中也起到了重要的作用[5，6]。
　　 自身免疫性疾病，包括IBD，都是由免疫細(xì)胞錯(cuò)誤地攻擊機(jī)體自身的組織而引起的。然而免疫系統(tǒng)自身也發(fā)展出了一套免疫耐受機(jī)制來避免這種自我攻擊，而其中調(diào)節(jié)性T細(xì)胞對(duì)自身反應(yīng)性T細(xì)胞的抑制作用，是外周免疫系統(tǒng)中，對(duì)抗自身免疫性疾病的一道堅(jiān)固防線。大量的實(shí)驗(yàn)

3、證明，CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞都能夠有在各種小鼠IBD模型中，效地抑制炎癥的發(fā)生和進(jìn)展[7-11]。CD8T細(xì)胞也有潛在的免疫抑制功能，一些CD8調(diào)節(jié)性T細(xì)胞也被證明，在一些小鼠IBD模型中具有治療作用[12，13]。
　　 在之前的工作中，我們?cè)鞔_了一群Qa-1限制性的CD8T細(xì)胞，能夠通過抑制自身反應(yīng)性的CD4T細(xì)胞，從而維持自身免疫耐受。尤其是在緩解小鼠實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎(ExperimentalAllerg

4、icEncephalomyelitis，EAE)這一疾病模型的過程中，該CD8T細(xì)胞亞群有著重要的調(diào)節(jié)作用[14]。而由于IBD的發(fā)病機(jī)制在很大程度上與多發(fā)性硬化(Multiplesclerosis，MS)及EAE相似，因此我們對(duì)評(píng)估該Qa-1限制性的CD8調(diào)節(jié)性T細(xì)胞在小鼠IBD模型中的治療效果有極大的興趣，并期望通過對(duì)此問題的研究，找到針對(duì)IBD的新的治療方案。
　　 Qa-1限制性CD8調(diào)節(jié)性T細(xì)胞能經(jīng)由多種途徑被誘導(dǎo)產(chǎn)生

5、，例如T細(xì)胞疫苗[15]或通過多肽免疫活化CD4T細(xì)胞等[16]。醋酸格拉替雷(Glatirameracetate，GA；Copaxone1)是一種經(jīng)美國食品藥品監(jiān)督管理局(U.S.FoodandDrugAdministration，F(xiàn)DA)批準(zhǔn)上市的，用于治療多發(fā)性硬化(Multiplesclerosis，MS)的藥物。有趣的是，之前也有報(bào)道稱，在多種不同小鼠IBD模型中，該藥物能有效地緩解腸炎的病理表現(xiàn)[17]。一般認(rèn)為，在治療MS

6、的過程中，GA主要通過誘導(dǎo)致病的Th1型細(xì)胞向Th2型細(xì)胞方向轉(zhuǎn)化，從而達(dá)到治療疾病的目的[18]。然而又有一些實(shí)驗(yàn)表明，GA在對(duì)MS病人的治療過程中，能在其外周血中誘導(dǎo)一群HLA-E限制性的CD8T細(xì)胞的上調(diào)。該群細(xì)胞具有調(diào)節(jié)和抑制作用，能通過直接殺傷致病的CD4T細(xì)胞，對(duì)體內(nèi)免疫反應(yīng)進(jìn)行調(diào)節(jié)[19]。由于HLA-E是小鼠Qa-1在人類的同源基因，而Qa-1則被大量報(bào)道在介導(dǎo)CD8調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的產(chǎn)生和活化中具有重要作用。因此我們?cè)谛∈?/p>

7、中進(jìn)一步研究了GA是否能夠誘導(dǎo)Qa-1限制性CD8調(diào)節(jié)性T細(xì)胞，以及該細(xì)胞對(duì)小鼠IBD模型的治療作用。
　　 我們的研究發(fā)現(xiàn)，自體反應(yīng)性T細(xì)胞疫苗能夠有效緩解由DSS誘發(fā)的小鼠IBD模型的發(fā)病癥狀。而從幾種多肽(OVA/MOG)免疫的小鼠淋巴結(jié)中分離得到的CD8T細(xì)胞，對(duì)DSS誘導(dǎo)的小鼠IBD模型也有有效的治療作用。同樣的，GA誘導(dǎo)的CD8T細(xì)胞回輸?shù)絀BD建模小鼠中，也表現(xiàn)出了相似的治療作用。繼而我們用Qa-1基因敲除小鼠和點(diǎn)