鞘氨醇激酶2參與丁酸鈉誘導(dǎo)的結(jié)腸癌細(xì)胞凋亡機(jī)制的研究.pdf

1、南方醫(yī)科大學(xué)2008級(jí)博士學(xué)位論文鞘氨醇激酶2參與丁酸鈉誘導(dǎo)的結(jié)腸癌細(xì)胞凋亡機(jī)制的研究StudyoftherolesandmechanismsofSphingosineKinase2incoloncancercellsapoptosisinducedbysodiumbutyrate課題來(lái)源：國(guó)家重點(diǎn)基礎(chǔ)研究發(fā)展計(jì)劃(973計(jì)劃)分題：2012CB518200國(guó)家自然科學(xué)基金資助30971193專業(yè)名稱學(xué)位申請(qǐng)人指導(dǎo)教師答辯委員會(huì)主席答辯

2、委員會(huì)成員勞動(dòng)衛(wèi)生與環(huán)境衛(wèi)生學(xué)肖敏鄒飛教授蔣義國(guó)教授余日安教授丁振華教授劉云崗教授孟曉靜教授論文評(píng)閱人林忠寧教授劉移民教授唐小江教授2012年5月30日廣州中文摘要相互轉(zhuǎn)化，并通過(guò)酶促反應(yīng)維持一個(gè)動(dòng)態(tài)平衡。在這個(gè)動(dòng)態(tài)平衡中有一個(gè)重要的調(diào)節(jié)酶——鞘氨醇激酶，是這種平衡的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。鞘氨醇激酶是細(xì)胞內(nèi)合成鞘氨醇1磷酸鹽的主要限速酶，它通過(guò)降低神經(jīng)酰胺向鞘氨醇1磷酸鹽轉(zhuǎn)化比率來(lái)調(diào)節(jié)兩者，從而具備影響神經(jīng)酰胺和1磷酸鞘氨醇的雙向功能。因此，神

3、經(jīng)酰胺和鞘氨醇1磷酸鹽之間的動(dòng)態(tài)平衡決定著細(xì)胞的凋亡和增殖。鞘氨醇激酶(SphK)家族共有2個(gè)亞型被證實(shí)、鑒定，分別是SphKl和SphK2。雖然哺乳動(dòng)物中的SphKl和SphK2基因具有高度同源的保守區(qū)，但兩者的組織分布和反應(yīng)活性卻明顯不同。SphKl主要分布在腦、肺、心、脾和肝，而SphK2主要分布在肝和心。SphKl沒(méi)有跨細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)域，而SphK2卻有7個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)域。SphKl在各種哺乳動(dòng)物細(xì)胞主要分布于細(xì)胞漿中，而SphK2在哺

4、乳動(dòng)物細(xì)胞中的分布比SphKl更復(fù)雜，在各種屬細(xì)胞中的分布并不完全一致。SphKl和SphK2兩者的表達(dá)有不同的時(shí)相性，表明兩者有截然不同的生物功能及調(diào)控機(jī)制。SphKl被證實(shí)在小鼠的結(jié)腸癌模型中是高表達(dá)的，比結(jié)腸癌組織周邊的正常組織的豐度高數(shù)十倍，SphKl能促進(jìn)結(jié)腸腫瘤的生長(zhǎng)，抵抗腫瘤細(xì)胞的凋亡，在其它的腫瘤組織中也得到了同樣的證據(jù)。與SphKl這種單一的活性性質(zhì)相反，SphK2在多種正常類型細(xì)胞中發(fā)揮促進(jìn)凋亡、抑制細(xì)胞增殖的作用，

5、而在多種腫瘤細(xì)胞中卻促進(jìn)增殖，抑制凋亡。所以，SphK2的功能是相當(dāng)復(fù)雜的，至少在腫瘤細(xì)胞中的表現(xiàn)比SphKl的表現(xiàn)更復(fù)雜。在這兩種亞型的研究中，因SphKl的功能較單一，所以得到了比較詳盡的研究，而對(duì)于SphK2，因其表現(xiàn)出的復(fù)雜得多的活性行為，導(dǎo)致被人們所知的功能甚少，特別是在腫瘤細(xì)胞功能的研究中。丁酸鈉(sodiumbutyrate，NaBT)是膳食纖維在腸道中被細(xì)菌酵解后產(chǎn)生的一種無(wú)毒的四碳短鏈脂肪酸，N扭卜丁酸的衍生物能夠影響