芳基取代噻唑和噻嗪衍生物的合成、晶體結(jié)構(gòu)及其生物活性.pdf

1、根據(jù)神經(jīng)氨酸酶NA活性位點設計的NA抑制劑具有選擇性抑制A 型、B 型流感病毒的作用，是目前最有效的藥物治療。但流感病毒很易變異，目前流感病毒H1N1，H5N1 對治療流感的神經(jīng)氨酸酶抑制劑“達菲”對產(chǎn)生了一定的耐藥性，使得研究新的NA 抑制劑非常必要。組-1 神經(jīng)氨酸酶（N1，N4，N5，N8）相比組-2（N2，N3，N6，N7，N9）多出150-Cavity、430-Catity兩個有效活性位點。本文根據(jù)組-1中N1 雙活性位點SA

2、/150-Cavity、150-Cavity/430-Cavity和150-Cavity/430-Cavity 與NA 抑制劑的構(gòu)效關(guān)系，設計合成了一系列3-芳基噻唑基苯甲酸乙酯、4-叔丁基-5-芳基-1,3-噻嗪類和4-甲基-2-乙酰氨基-5-乙氧酰基-6-芳基苯基-1,3-噻嗪三類NA 抑制劑，并評價該三類了化合物體外對H1N1的NA 抑制活性。
　　 1）針對SA/150-Cavity雙位點的NA抑制劑第二章針對雙靶點SA

3、/150-Cavity 設計合成了一系列苯甲酸乙酯類流感病毒H1N1的NA 抑制劑。以4-乙酰氨基-3-氨基苯甲酸乙酯1 為中間體，對3-位氨基為主要反應位點通過噻唑，脲基，酰胺連接針對SA活性位點的對乙酰氨基苯甲酸乙酯和針對活性位點150-cavity的取代芳基，以對H1N1的神經(jīng)氨酸酶NA 起到雙位點的抑制作用。
　　 A以4-氨基苯甲酸為原料經(jīng)酯化，?；趸?，還原得到了4-乙酰氨基-3-氨基苯甲酸乙酯（1），并優(yōu)化了化合

4、物1的每一步工藝條件。在酯化反應中用微波加熱代替?zhèn)鹘y(tǒng)電加熱；在還原反應中用Pd-C 作為硝化還原的催化劑，以較高收率合成了重要中間體1。
　　 B 用噻唑環(huán)連接對SA活性位點的乙酰氨基苯甲酸乙酯和針對活性位點150-cavity的取代芳基。化合物6 與α-溴代芳基酮反應設計合成一系列4-乙酰氨基-3-芳基噻唑基-苯甲酸乙酯類化合物；討論了不同pH值對反應的影響，發(fā)現(xiàn)在pH值5～9 范圍內(nèi)能得到目標產(chǎn)物，避免了苯并咪唑類化合物的合

5、成，得到目標化合物收率71.2％～83.2％，
　　 c 用脲基連接對SA活性位點的乙酰氨基苯甲酸乙酯和針對活性位點150-cavity的取代芳基和烷基，利用化合物1 與異腈酸酯反應以69.0％～86.4％的收率合成5個4-乙酰氨基-3-取代脲基-苯甲酸乙酯類及3個4-乙酰氨基-3-（3-取代脲基）-苯甲酸化合物。
　　 D 用酰胺基連接對SA活性位點的乙酰氨基苯甲酸乙酯和針對活性位點150-cavity的取代芳基和烷基

6、，化合物1 與酰氯反應生成5個4-乙酰氨基-3-取代酰氨基-苯甲酸乙酯化合物和5個4-乙酰氨基-3-取代酰氨基-苯甲酸化合物收率在22.8％～87.4％。
　　 2）針對150-Cavity/430-Cavity 雙位點的NA 抑制劑第三章針對150-Cavity和430-Cavity活性位點設計一系列作為N1 抑制劑的1,3-噻嗪化合物和嘧啶化合物，用1,3-噻嗪和嘧啶連接針對150-Cavity 或430-Cavity的疏水

7、基團，以達到對NA 雙位點的抑制效果，對所有合成的1,3-噻嗪、嘧啶化合物進行了體外對NA的抑制活性測試，得到了具有較好體外抑制NA活性的4-叔丁基-6-芳基-2-氨基-1,3-噻嗪。以芳香醛與嚬那酮的Aldol 縮合反應產(chǎn)物4-叔丁基-1-（4-芳基）-1-戊基-3-酮為原料，以α,β-不飽和烯酮與硫脲反應合成10種4-叔丁基-6-芳基-2-氨基-1,3-噻嗪鹽酸鹽NA 抑制劑。探討了兩種Lewis 酸（BF3.Et2O，AlCl3）

8、、三種無機酸（濃鹽酸、濃硫酸、濃硝酸）以及有機酸醋酸催化α，β-不飽和烯酮與硫脲生成4-叔丁基-6-芳基-2-氨基-1,3-噻嗪鹽酸鹽的Biginelli反應，比較各催化劑的特點后，選擇濃鹽酸偽反應的催化劑，合成的10中4-叔丁基-6-芳基-2-氨基-1,3-噻嗪鹽酸鹽化合物收率28.2％～92.8％。
　　 化合物4-叔丁基-1-(4-氯苯基）-1-戊基-3-酮（44）,4-叔丁基-6-(4-氯苯基)-2-氨基噻嗪鹽酸鹽（67

9、）結(jié)構(gòu)經(jīng)X-射線衍射確定，單晶X-射線衍射分析得到的分子結(jié)構(gòu)與預期設計的化合物結(jié)構(gòu)一致?；衔?4 平面之間的距離為3.564 ?，烯酮分子是以Π-Π作用維持分子穩(wěn)定性的；化合物67是一個扭曲的船式結(jié)構(gòu)由原子C(1)/N(1)/C(2)/C(3)/C(4)/S(1)組成，噻嗪鹽酸鹽通過氫鍵作用達到維持分子穩(wěn)定的作用。
　　 3）針對SA/430-Cavity的N1 抑制劑第四章選擇研究較少的雜環(huán)1,3-噻嗪環(huán)作為N1抑制劑的主要

10、母環(huán)，以N1活性位點SA、430-Cavity 為靶點設計合成了4-甲基-2-乙酰氨基-5-乙氧?；?6-(芳基苯基)-1,3-噻嗪作為NA 抑制劑。在芳甲醛和乙酰乙酸乙酯生成2-(取代基亞芐基）乙酰乙酸乙酯的Knoevenagel反應中探討了不同催化劑反應收率的影響，選定哌啶作為Knoevenagel 反應的催化劑。芳甲醛和乙酰乙酸乙酯反應以42.1％～75.8％的收率合成了2-(取代基亞芐基）乙酰乙酸乙酯，因大部分產(chǎn)物需要柱層析得到

11、，故收率稍低。
　　 在合成化合物4-甲基-2-乙酰氨基-5-乙氧?；?6-芳基苯基-1,3-噻嗪時，在反應裝置上進行了改進，選擇使用了分水器，將副產(chǎn)物水排出反應體系外，選擇乙醇為溶劑，利用共沸將水及部分乙醇排除反應體系，達到完全反應的目的，從而提高了反應收率，收率66.25～
　　 89.7％，反應時間縮短到7 h 左右。
　　 4-甲基-6-(3-甲氧基苯基)-5-乙氧?；?2-氨基-1,3-噻嗪（98）結(jié)構(gòu)

12、經(jīng)X-射線衍射確定，單晶X-射線衍射分析得到的分子結(jié)構(gòu)與預期設計的化合物結(jié)構(gòu)一致，噻嗪環(huán)上C(3)上取代基乙氧羰基中羰基氧原子為氫的受體與和氨基上氮原子原子形成分子間氫鍵N－H…O，噻嗪O離子通過氫鍵作用與N原子上H連接從而達到維持分子穩(wěn)定的作用。4）生物活性在40μg/mL兩種濃度下，對新合成的化合物進行了對神經(jīng)氨酸酶（NA）的體外活性測試，發(fā)現(xiàn)大部分化合物具有體外NA 抑制活性，在合成的針對雙位點NA 抑制劑中，有部分化合物相比文獻

13、中單純針對SA的NA 抑制劑活性要好，其中活性最好化合物71的IC50值為0.07 μmol/mL，98的IC50值為0.08 μmol/mL，為雙位點的NA 抑制劑提供了研究基礎。
　　 與拜耳公司合作對噻唑化合物8～25，1,3-噻嗪類化合物67～76 進行了殺蟲除草殺菌活性研究，發(fā)現(xiàn)所選化合物無殺蟲活性。化合物8～25中D 在濃度為1900 克/公頃時對菊科植物洋甘菊(MATCH)有良好的除草活性，可用于制備除草劑?；衔?/p>