2023年全國(guó)碩士研究生考試考研英語(yǔ)一試題真題(含答案詳解+作文范文)_第1頁(yè)
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1、近年來(lái),抗生素和抗菌劑的耐藥菌迅速增多,如耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)、耐甲氧西林表皮葡萄球菌(MRPA)、耐青霉類肺炎鏈球菌(PRSP)、耐萬(wàn)古霉素的腸球菌(VRE)、超廣譜β-內(nèi)酰胺酶(ESBL)、AmPC酶與金屬β-內(nèi)酰胺酶(MBL)產(chǎn)生菌等的出現(xiàn),給臨床細(xì)菌性感染治療帶來(lái)很大的困難。肺炎鏈球菌的耐藥性也以驚人的速度在增長(zhǎng),更為嚴(yán)重的是臨床多種抗生素的大量使用,導(dǎo)致多重耐藥問(wèn)題出現(xiàn),青霉素、大壞內(nèi)酯類、甲氧芐胺嘧啶-磺胺甲

2、基異噁嘩、四環(huán)素類、氟喹諾酮和氯霉素等耐藥及多重耐藥的肺炎鏈球菌社區(qū)獲得性呼吸道感染(CA—RTIS)逐年呈上升趨勢(shì),β-內(nèi)酰胺耐藥的嗜血流桿菌、卡他莫拉菌、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)的感染日益成為一個(gè)臨床難題。未來(lái)幾十年里,許多抗生素可能因耐藥而大幅減效。因而,加快新結(jié)構(gòu)的抗生素的研究,是醫(yī)藥科研工作者的緊迫任務(wù)。 紅霉素類藥物作為臨床一線用藥,其優(yōu)越性相當(dāng)明顯,成本低、口服方便、抗菌譜廣、體內(nèi)組織分布好、組織濃度高

3、,從1950年代開(kāi)始,廣泛應(yīng)用于臨床,在社區(qū)獲得性呼吸道感染、皮膚及軟組織感染的治療發(fā)揮了重要作用。二十世紀(jì)80年代開(kāi)始,紅霉素的研究工作進(jìn)入了復(fù)興時(shí)期,尤其是針對(duì)改善其副作用、增加對(duì)酸穩(wěn)定性、減少胃腸道刺激、增加組織濃度、延長(zhǎng)半衰期等方面怍了大量的工作,已經(jīng)合成并在臨床實(shí)踐中得到了為數(shù)不少的有價(jià)值的侯選藥物和治療藥物,如羅紅霉素、克拉霉素、阿奇霉素、地紅霉素等。由于大環(huán)內(nèi)酯類抗生素獨(dú)特的療效,在此領(lǐng)域進(jìn)行深入的研究,成為當(dāng)前熱點(diǎn)之一。

4、 泰利霉素(Telithromycin)是全新結(jié)構(gòu)的第三代大環(huán)內(nèi)酯類抗生素,C-3 位具有羰基結(jié)構(gòu),被成為酮內(nèi)酯型抗生素。其主要的作用機(jī)制是與細(xì)菌50S核糖體亞單位的23sRNA的V結(jié)構(gòu)域結(jié)合,促進(jìn)轉(zhuǎn)錄階段肽的早熟性解離,抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成。對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素敏感性、耐藥性呼吸道致病菌如肺炎鏈球菌、黏膜炎莫拉氏菌、金黃色葡萄球菌、流感嗜血菌、釀膿鏈球菌、肺炎支原體和嗜肺軍團(tuán)菌等有很強(qiáng)的抑制活性,良好的生化特性及藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì),

5、毒性小,有望成為新一代大環(huán)內(nèi)酯抗生素。 本課題設(shè)計(jì)了兩條合成路線,其中均成功地合成了側(cè)鏈及泰利霉素。第一條是以文獻(xiàn)方法為基礎(chǔ),對(duì)反應(yīng)進(jìn)行了工藝改進(jìn),提供了有價(jià)值的指導(dǎo),為今后對(duì)此工藝進(jìn)行深入的研究打下了基礎(chǔ);第二種方法,吸收了Neber反應(yīng)的優(yōu)點(diǎn),結(jié)合第一種方法,改進(jìn)了反應(yīng)條件,成功地合成賽組霉素,步驟短,收率高,操作簡(jiǎn)便,易于放大生產(chǎn)。 為了尋找抗革蘭氏陽(yáng)性菌更強(qiáng)的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素,并進(jìn)行構(gòu)效關(guān)系研究,設(shè)計(jì)合成了二個(gè)系

6、列的大環(huán)內(nèi)酯類、酮內(nèi)酯型新化合物。分別是1)3-脫(已吡喃葡萄糖基)-3-氧-6-O-甲基-11-N-芳(烴)取代-11-N,12-O-環(huán)氨基甲酸酯.紅霉素A系列,2)3-脫(已吡喃葡萄糖基)-3-氧-6-O-甲基紅霉素A-2-芳(烴)酸酯系列,測(cè)定了11個(gè)酮內(nèi)酯型新化合物的抗菌活性,發(fā)現(xiàn)3-脫(己吡喃葡萄糖基)-3-氧-6-O-甲基-11-N-芳(烴)取代-11-N,12-O-環(huán)氨基甲酸酯.紅霉素A系列化合物的抗菌活性較為理想,對(duì)MS

7、SA紅霉素、阿奇霉素耐藥菌均有良好的抗菌活性,MIC<,90>值低于紅霉素及阿奇霉素。尤其CA系列化合物對(duì)MSSA紅霉素、阿奇霉素耐藥菌MIC<,90>值低于紅霉素及阿奇霉素值100倍以上。對(duì)MSSA紅霉素、阿奇霉素敏感菌MIC<,90>值低于紅霉素及阿奇霉素值2倍,類似阿奇霉素。大多數(shù)對(duì)MSSE紅霉素、阿奇霉素耐藥菌MIC<,90>值低于紅霉素及阿奇霉素值2~16倍,弱于泰利霉素。抗菌構(gòu)效關(guān)系表明,3-脫(已吡喃葡萄糖基)-3-氧-6

8、-O-甲基-11-N-芳(烴)取代-11-N,12-O-環(huán)氨基甲酸酯一紅霉素A系列因?qū)儆谕獌?nèi)酯類,具有較強(qiáng)的抗菌活性;丙基取代丙羥基,活性明顯增強(qiáng),有利于提高抗革蘭氏陽(yáng)性菌活性;苯環(huán)上具有強(qiáng)的供電子基團(tuán),活性增強(qiáng)。3-脫(已吡哺葡萄糖基)-3-氧-6-O-甲基紅霉素A-2-芳基或烴基酸酯系列屬于酮內(nèi)酯類,2 一位羥基被保護(hù),抗菌活性相對(duì)于其他它酮內(nèi)酯類對(duì)照藥活性降低。 本論文研究工作共合成了43個(gè)化合物,其中10個(gè)未見(jiàn)文獻(xiàn)報(bào)道,

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