穩(wěn)定HBV感染及肝硬化重疊HEV的臨床特征及IL-22水平研究.pdf

1、戊型肝炎病毒(hepatitis E virus, HEV)急性感染可引起肝臟急性炎癥,病程多呈自限性經(jīng)過,絕大多數(shù)患者無須治療即可痊愈,但在老人、孕婦及有基礎(chǔ)肝病的患者可誘發(fā)疾病急性加重,引起肝功能急性失代償甚至肝衰竭,病情兇險(xiǎn),預(yù)后較差。我國慢性乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)感染十分常見,在此基礎(chǔ)上重疊急性戊型肝炎(acute hepatitis E,AHE)引起病情重癥化、復(fù)雜化,將產(chǎn)生更為嚴(yán)峻的疾病經(jīng)

2、濟(jì)及衛(wèi)生負(fù)擔(dān)。慢性HBV感染自然史包含免疫耐受及非活動(dòng)攜帶兩個(gè)穩(wěn)定狀態(tài)。免疫耐受狀態(tài)以血清HBeAg陽性,HBV高水平復(fù)制(>105IU/mL)而肝臟無炎癥活動(dòng)為特征;而非活動(dòng)攜帶狀態(tài)以HBeAg陰性,HBV低于檢測下限且無炎癥活動(dòng)為特征。在慢性HBV感染的穩(wěn)定狀態(tài)下重疊急性HEV感染對(duì)肝病進(jìn)展及HBV復(fù)制的影響目前尚缺乏相關(guān)的研究。同時(shí),由于長期持續(xù)的 HBV感染,肝臟慢性損傷及組織纖維化交替進(jìn)展,我國慢性 HBV感染患者的肝硬化年發(fā)

3、生率、累積發(fā)生率均逐年增長。既往有研究顯示HBV相關(guān)肝硬化患者更易出現(xiàn)HEV的重疊感染,是肝硬化急性失代償?shù)闹匾蛑弧Ｌ幱诖鷥敔顟B(tài)的肝硬化患者在急性 HEV感染后,一旦發(fā)生嚴(yán)重的急性肝功能失代償,臨床轉(zhuǎn)歸并不樂觀,病死率增高。因此,穩(wěn)定狀態(tài)的慢性肝病(特別是肝硬化)患者重疊急性 HEV感染后,其臨床表型特點(diǎn)、肝病急性加重的原因、影響因素仍值得深入探討;在此過程中尋找有效的抗病毒治療方案、探索無創(chuàng)的病情及預(yù)后評(píng)估指標(biāo)對(duì)于患者的診治也有

4、著十分重要的意義。
　　類似其他肝炎病毒,HEV致病主要是病毒介導(dǎo)的免疫應(yīng)答損傷,但具體機(jī)制尚未闡明。IL-22是由Th17及Th22細(xì)胞分泌的重要效應(yīng)分子,在肝臟炎癥及保護(hù)再生中發(fā)揮重要功能。目前針對(duì)IL-22在病毒性肝炎中的表達(dá)水平研究多集中在HBV、HCV急慢性感染,尚缺乏IL-22在急性HEV感染時(shí)的觀察研究。通過分析IL-22及相關(guān)細(xì)胞因子在有肝硬化基礎(chǔ)的HEV重疊感染者與單純HEV感染患者之間的水平差異及臨床意義,有助

5、于了解單純急性HEV感染及有肝硬化基礎(chǔ)的HEV重疊感染患者的免疫機(jī)能狀態(tài)以及疾病急性加重的可能機(jī)制,尋找并建立與疾病進(jìn)展和轉(zhuǎn)歸相關(guān)的血清免疫學(xué)參考指標(biāo)。
　　因此,我們回顧性納入2003年3月至2013年6月散發(fā)的149例急性HEV感染患者,根據(jù)既往有無慢性 HBV感染、HBV穩(wěn)定感染狀態(tài)及是否存在 HBV相關(guān)代償期肝硬化分組,采集患者住院期間臨床病歷資料與常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢測指標(biāo),并進(jìn)行隨訪觀察。同時(shí)選擇部分患者血清標(biāo)本,采用ELIS

6、A方法檢測血清中IL-22及部分相關(guān)細(xì)胞因子的水平,分析與患者疾病轉(zhuǎn)歸的關(guān)系。
　　主要結(jié)果:
　　1.慢性 HBV感染穩(wěn)定狀態(tài)(免疫耐受及非活動(dòng)攜帶狀態(tài))的患者重疊急性 HEV感染后,ALT、TBIL、ALB、PTA等反映肝功能的指標(biāo)與急性 HEV感染組患者相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),肝病相關(guān)嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。
　　2.HBV相關(guān)肝硬化基礎(chǔ)重疊急性HEV感染患者較單純急性HE

7、V感染患者TBIL更高,ALB及PTA更低,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01),有肝硬化基礎(chǔ)組出現(xiàn)肝病相關(guān)嚴(yán)重并發(fā)癥比率更高(P<0.01),住院病死率為8.3％。TBIL短期內(nèi)(60天)恢復(fù)比率更低(P<0.05)。高齡、血清HBV DNA陽性及長期飲酒是肝硬化患者重疊急性HEV感染出現(xiàn)慢加急性肝衰竭的危險(xiǎn)因素。
　　3.慢性 HBV感染免疫耐受狀態(tài)下重疊急性 HEV感染后,無論是否使用抗 HBV藥物(核苷類似物及干擾素),患者短

8、期(1.5個(gè)月)內(nèi)均出現(xiàn)血清HBV DNA水平降低,71.4%患者血清HBV DNA低于檢測下限;中位隨訪1.5年后患者HBV DNA水平較治療初始時(shí)略有下降(P=0.004),但仍處于高水平復(fù)制狀態(tài),且ALT恢復(fù)正常(<40IU/L);所有患者未出現(xiàn)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換。
　　4.代償期肝硬化重疊急性HEV感染患者較單純HEV感染患者血清IL-22、IL-17、IL-6、TNF-α水平更高,病程中發(fā)生ACLF患者較無ACLF患者

9、更高(P<0.001);血清IL-22、IL-17水平與TBIL水平及MLED評(píng)分正相關(guān),與PTA負(fù)相關(guān)(P<0.001)。
　　5.Cox回歸分析比較5種細(xì)胞因子水平對(duì)ALT、TBIL恢復(fù)的影響效能,進(jìn)入方程中的變量有IL-22和IL-6濃度,其中IL-22的變量系數(shù)B為-0.017(P=0.029),提示IL-22水平越高,發(fā)生ALT、TBIL不能如期恢復(fù)的風(fēng)險(xiǎn)越大。縱向觀察顯示IL-22水平隨病情好轉(zhuǎn)出現(xiàn)下降。
　　主

10、要結(jié)論:
　　1.慢性HBV感染穩(wěn)定狀態(tài)并不會(huì)導(dǎo)致重疊急性HEV感染時(shí)肝功能損害的進(jìn)一步加重。免疫耐受狀態(tài)下重疊急性HEV感染后無論是否使用抗HBV藥物都可出現(xiàn)短期的血清HBV DNA清除,但并未打破慢性HBV感染的免疫耐受狀態(tài),HEV清除后仍可出現(xiàn)HBV DNA的活躍復(fù)制。
　　2.由于 HBV相關(guān)肝硬化基礎(chǔ)病變的存在,重疊急性 HEV感染后可導(dǎo)致較單純HEV感染更為嚴(yán)重的臨床表現(xiàn)及預(yù)后,肝功能恢復(fù)更為緩慢,病程遷延。