非小細(xì)胞肺癌區(qū)域轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)包膜外侵對臨床靶區(qū)勾畫的研究.pdf

1、研究背景：大約70％的非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)患者需要接受放射治療，而放療失敗的主要原因是靶區(qū)設(shè)置不合理，照射野太小會直接導(dǎo)致放療脫靶；照射野太大一方面加重了正常組織的放射損傷，另一方面又限制了靶區(qū)劑量的追加。近年來，臨床應(yīng)用的三維適形放療(three dimensionalconformal radiotherapy,3DCRT)和調(diào)強(qiáng)放療(intensity modulated

2、 radiotherapy,IMRT)等精確放療技術(shù)使放療劑量的提高成為可能，但由于該放療技術(shù)對靶區(qū)的高度適形和靶區(qū)邊緣劑量銳減，這就要求靶區(qū)的確定要有更高的精度。 1993年ICRU規(guī)定了照射靶區(qū)分為大體腫瘤靶區(qū)(gross tumor volume，GTV)、臨床靶區(qū)(clinical target volume，CTV)和計(jì)劃靶區(qū)(planning target volume，PTV)。GTV是指臨床檢查或影像學(xué)所能確定的

3、腫瘤范圍，包括原發(fā)腫瘤(GTV-P)和區(qū)域轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)(GTV-N)。CTV是指GTV加上亞臨床病灶的范圍，同樣包括原發(fā)腫瘤的CTV(CTV-P)和區(qū)域淋巴結(jié)的CTV(CTV-N)。PTV包括CTV加上器官自主運(yùn)動和不自主運(yùn)動的范圍以及擺位誤差。放療時需要在GTV外再擴(kuò)大一定范圍至CTV，要求包括肉眼腫瘤周圍的亞臨床病灶，即可能的顯微鏡下侵襲范圍。這個范圍在臨床上是看不到的，并且受檢查方法、腫瘤的生物特性、組織學(xué)類型、解剖關(guān)系等影響。淋

4、巴結(jié)包膜外侵(extracapsular spread，ECS)一般指轉(zhuǎn)移的腫瘤細(xì)胞突破受侵的淋巴結(jié)包膜而侵犯其周圍組織。在NSCLC的原發(fā)灶照射時，一般在肉眼腫瘤區(qū)域外放10mm作為CTV,因?yàn)镋CS的原因，淋巴結(jié)的CTV也應(yīng)包括轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)和顯微鏡下可見的亞臨床腫瘤病變以及可能發(fā)生轉(zhuǎn)移的部位。然而在精確放療中，外放范圍尚未有定論，對于轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)多數(shù)學(xué)者認(rèn)為無需外放。至今為止，根據(jù)病理學(xué)轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)包膜外侵指導(dǎo)淋巴結(jié)CTV勾畫的研究在國

5、內(nèi)外鮮有報(bào)道。 研究目的：通過對NSCLC患者區(qū)域轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)ECS的研究，探討ECS在淋巴結(jié)CTV勾畫中的意義。 研究方法：2003年1月至2004年12月，101例在山東省腫瘤醫(yī)院接受根治性肺癌切除術(shù)治療的NSCLC有區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者，男性77例、女性24例，年齡31～78歲，中位年齡64歲。術(shù)前分期均≤Ⅲ期，其中肺葉切除82例，一側(cè)全肺切除19例。常規(guī)行區(qū)域淋巴結(jié)清掃，包括術(shù)前CT上顯示的淋巴結(jié)以及術(shù)中疑為受侵的

6、淋巴結(jié)，送檢淋巴結(jié)按照引流區(qū)域不同分組匯報(bào)。分離、收集的淋巴結(jié)要求取材完整，周圍均附帶脂肪或其他組織。采用10％中性福爾馬林固定液固定標(biāo)本，全自動脫水機(jī)自動脫水，石蠟包埋，切片厚5um，常規(guī)HE染色，病理切片制作過程中無任何損害。術(shù)后病理示鱗癌40例、腺癌43例、腺鱗癌8例、其他病理類型10例。切片由病理科醫(yī)生在顯微鏡下觀察、定位轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的邊界，即確定受侵淋巴結(jié)的包膜，并在同一倍數(shù)下移動切片，以淋巴結(jié)包膜為起點(diǎn)觀察至微侵襲灶最遠(yuǎn)處作定

7、位，用顯微鏡下游標(biāo)卡尺的數(shù)值之差作為浸潤的距離并作記錄。采用SPSS10.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。淋巴結(jié)ECS與原發(fā)腫瘤分期、腫瘤分級的關(guān)系均采用Spearman等級相關(guān)分析方法，與淋巴結(jié)大小的相關(guān)性采用Pearson相關(guān)分析。不同病理類型淋巴結(jié)的侵襲范圍對比應(yīng)用單因素方差分析，不同腫瘤分級淋巴結(jié)的侵襲范圍對比應(yīng)用X<'2>檢驗(yàn)，不同解剖部位淋巴結(jié)的侵襲范圍比較選用成組資料t檢驗(yàn)的分析方法。 研究結(jié)果：所有符合條件的NSCLC病例共

8、檢測出640枚轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)，其中214枚淋巴結(jié)侵出包膜外，具體研究結(jié)果如下。 一、640枚轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的研究結(jié)果1．640枚轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)ECS的分布特征：242例病人中轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)發(fā)現(xiàn)有ECS的病例共10l例(41.7％)，640枚轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)中發(fā)現(xiàn)有ECS的淋巴結(jié)共214枚(33.4％)， ECS的發(fā)生率在不同大小淋巴結(jié)組間差異性顯著(P=0.005)，而在不同N分期組間、組織學(xué)類型組間及不同分化程度組間比較均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。 2

9、．淋巴結(jié)ECS與轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)大小的關(guān)系：研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)ECS的距離與淋巴結(jié)的大小有正相關(guān)關(guān)系(P<0.01)。ECS范圍在<10mm組、10-19mm組和20-30mm組的平均值分別為0.5mm、0.6mm和1.6mm，三組間的比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.000)。三組ECS 95％的侵襲范圍分別為2.5mm、3.0mm和8.0mm。 3．淋巴結(jié)ECS與轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)分期的關(guān)系：ECS范圍在N1組和N2組的平均值分別為0.6m

10、m和0.8mm，兩組間的比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.029)。兩組ECS 95％的侵襲范圍分別為2.8mm和4.7mm。 4．淋巴結(jié)ECS與轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)解剖位置的關(guān)系：ECS范圍在同側(cè)肺門組、支氣管旁組、隆突下組、同側(cè)縱隔組和其他部位組的平均值分別為0.8mm、0.6mm、0.5mm、0.6mm和0.6mm，五組間的比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.334)。五組ECS 95％的侵襲范圍分別為3.8mm、4.2mm、2.2mm、2.7mm和

11、2.9mm。 5．淋巴結(jié)ECS與轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)組織學(xué)類型、分化程度的關(guān)系：ECS范圍在鱗癌組、腺癌組、腺鱗癌組和其他病理類型組的平均值分別為0.7mm、0.7mm、0.5mm和0.5mm，四組間的比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.514)。然而，ECS范圍在高分化組、中分化組、低分化組和其他組的平均值分別為0.3mm、0.6mm、1.0mm和0.6mm，四組間的比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.002)。ECS 95％的侵襲范圍分別為2.1mm、3

12、.2mm、5.0mm和3.9mm。 二、214枚ECS轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的研究結(jié)果1．淋巴結(jié)ECS與腫瘤分級的關(guān)系：轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)發(fā)生包膜外侵與腫瘤分級有明顯相關(guān)性(r=0.142，P<0.05)；低、中、高分化的鱗癌和腺癌淋巴結(jié)外侵范圍有顯著性差別(X<'2>=18.010，P<0.05)。腺鱗癌與其他病理類型淋巴結(jié)數(shù)目較少，未行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。 2．淋巴結(jié)ECS與原發(fā)腫瘤及區(qū)域淋巴結(jié)分期的關(guān)系：淋巴結(jié)ECS與T和N分期均有明顯相關(guān)性

13、(X<'2>=9.716，P<0.05；X<'2>=8.524，P<0.05)。 3．淋巴結(jié)ECS與轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的大小、分組及解剖部位的關(guān)系：214枚淋巴結(jié)最大外侵距離在0.05mm到12.00mm之間；腫瘤侵出包膜的距離與淋巴結(jié)大小有相關(guān)性(r=0.645，P<0.01)，淋巴結(jié)越大侵出包膜距離呈增大之勢；鱗癌、腺癌淋巴結(jié)的外侵范圍與淋巴結(jié)分組及解剖部位無關(guān)(t=-0.461。P>0.05)。 4．淋巴結(jié)ECS與病理學(xué)類

14、型的關(guān)系：通過術(shù)后病理證實(shí)，分為鱗癌、腺癌、腺鱗癌及其他類型四組。單因素方差分析顯示鱗癌、腺癌、腺鱗癌三組淋巴結(jié)侵襲范圍的對比無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=0.875，P>0.05)：顯微鏡下侵襲范圍數(shù)值分布上，鱗癌淋巴結(jié)的95％侵襲范圍為5.92mm，腺癌為5.00mm，腺鱗癌為6.50mm5．淋巴結(jié)ECS與原發(fā)腫瘤部位的關(guān)系：214枚淋巴結(jié)ECS與原發(fā)腫瘤的部位無明顯相關(guān)性(F=1.269，P>0.05)。 研究結(jié)論：精確放射治療的主要

15、作用一是提高靶區(qū)的照射精度和照射劑量，并力求靶區(qū)的劑量分布符合臨床要求；二是降低靶區(qū)周圍正常組織的受照劑量，從而減輕放射損傷。要實(shí)現(xiàn)以上的關(guān)鍵是要有精確的靶區(qū)勾畫，而要實(shí)現(xiàn)此目的最重要的是要準(zhǔn)確確定靶區(qū)邊界。目前的靶區(qū)定位主要依賴CT技術(shù)，尚不能將腫瘤和正常組織的界限絕對分清。本課題旨在精確勾畫NSCLC轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的CTV。本研究表明淋巴結(jié)ECS的最大侵襲距離與腫瘤分級、T分期、N分期及淋巴結(jié)大小均存在明顯相關(guān)性，淋巴結(jié)越大最大侵襲距離

16、越長，而與原發(fā)腫瘤位置、淋巴結(jié)的解剖位置無相關(guān)性。資料顯示640枚轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)中有214枚淋巴結(jié)外侵，如果按照有些作者認(rèn)為的CTV-N不外放邊界，會有214枚淋巴結(jié)的靶區(qū)勾畫不準(zhǔn)確(33.4％)，從而可能導(dǎo)致放射治療的失敗。筆者認(rèn)為在行3DCRT和IMRT等精確放療技術(shù)時，轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的CTV勾畫應(yīng)將淋巴結(jié)外侵出的包膜距離因素考慮在內(nèi)。鱗癌淋巴結(jié)95％的侵襲范圍為5.92mm，腺癌為5.00mm，腺鱗癌為6.50mm。目前的靶區(qū)定位主要依賴