非諾貝特改善糖尿病小鼠血管內(nèi)皮功能及其機制研究.pdf_第1頁
已閱讀1頁,還剩69頁未讀, 繼續(xù)免費閱讀

下載本文檔

版權(quán)說明:本文檔由用戶提供并上傳,收益歸屬內(nèi)容提供方,若內(nèi)容存在侵權(quán),請進行舉報或認領(lǐng)

文檔簡介

1、研究目的:糖尿病(DM)是影響人類健康的全球性公共問題,預(yù)計到2030年全球糖尿病患者將增至4.39億。糖尿病微血管并發(fā)癥(Microvascularcomplications)和大血管并發(fā)癥(Macrovascular complications)是糖尿病患者傷殘和死亡的重要原因。高血糖導(dǎo)致的內(nèi)皮功能障礙(Endothelial dysfunction)使血管舒張功能和收縮功能受損,破壞了血管的完整性。內(nèi)皮功能障礙被認為是1型和2型糖

2、尿病的早期標志,可用于血管疾病的獨立預(yù)測。因此,改善血管內(nèi)皮功能對于糖尿病并發(fā)癥的預(yù)防和治療具有重要意義。
  非諾貝特(FF)是過氧化物酶體增殖物激活受體α(PPARα)的激動劑,臨床用于降血脂。2010年美國心臟病學(xué)學(xué)會公布的ACCORD(Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes)試驗表明,非諾貝特聯(lián)合辛伐他汀的治療能降低伴血脂異常的2型糖尿病患者的心血管并發(fā)癥風(fēng)險。<

3、br>  一氧化氮(NO)由內(nèi)皮型一氧化氮合酶(eNOS)產(chǎn)生,參與調(diào)節(jié)血管功能,在炎癥和血管病變發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用。NO的生物利用度取決于其產(chǎn)生和降解失活之間的平衡。糖尿病高血糖導(dǎo)致的高氧化應(yīng)激(OS)狀態(tài)使eNOS脫耦聯(lián),超氧化陰離子(Superoxide onion,O2-)過度產(chǎn)生,導(dǎo)致NO生物利用度降低。另一方面,NO的生物利用度降低,使血小板聚集增強、血管內(nèi)皮細胞對單核細胞粘附作用增加而導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙。
  

4、腺苷單磷酸鹽激活蛋白激酶(AMPK)是高靈敏度的細胞代謝傳感器,可控制下游目標蛋白eNOS的表達。已有實驗證實,激活A(yù)MPK可通過增加p-eNOS的表達改善血管功能障礙。本課題研究:非諾貝特是否能夠改善糖尿病小鼠內(nèi)皮依賴性舒張功能;非諾貝特是否能夠改善高糖誘導(dǎo)的內(nèi)皮功能障礙;通過測定AMPK和eNOS磷酸化水平探索非諾貝特改善內(nèi)皮細胞功能障礙的可能機制。
  研究方法:
  1.動物實驗:雄性C57小鼠,4周齡,隨機分為三組

5、:對照組(Control)、糖尿病模型組貝特治療后能夠顯著改善糖尿病小鼠主動脈內(nèi)皮依賴性舒張功能障礙。非諾貝特對糖尿病小鼠主動脈收縮功能無明顯影響;L-NAME消除非諾貝特對小鼠主動脈內(nèi)皮依賴性舒張功能的改善作用;非諾貝特對糖尿病小鼠主動脈非內(nèi)皮依賴性舒張功能無明顯影響。這些結(jié)果提示:非諾貝特能夠改善糖尿病小鼠主動脈內(nèi)皮依賴性舒張功能。
  1)非諾貝特降低糖尿病小鼠主動脈O2-水平:與對照組相比,糖尿病模型組小鼠主動脈中O2-水

6、平明顯上升,而非諾貝特治療組小鼠主動脈O2-水平顯著降低。
  2)非諾貝特對糖尿病小鼠主動脈eNOS表達無明顯影響
  3)蛋白檢測結(jié)果表明:eNOS和p-eNOS在對照組、糖尿病模型組,以及非諾貝特治療組的糖尿病小鼠主動脈中的表達并無顯著差異。
  2.非諾貝特能夠改善高糖誘導(dǎo)的MAECs功能障礙
  1)MAECs的鑒定:用免疫熒光方法鑒定MAECs,血管性血友病因子(vWF)/Hoechst33258雙染

7、陽性的細胞占細胞總數(shù)的82%。
  2)非諾貝特減輕高糖誘導(dǎo)的MAECs粘附功能損傷:與對照組相比,高糖處理組的MAECs粘附能力明顯降低;非諾貝特處理后MAECs粘附能力顯著提高。
  3)非諾貝特改善高糖誘導(dǎo)的MAECs小管形成功能障礙:與對照組相比,高糖處理組的MAECs小管形成能力明顯降低;非諾貝特處理后MAECs小管形成能力顯著提高。
  4)非諾貝特阻止高糖誘導(dǎo)的MAECs內(nèi)NO表達下降:與對照組相比,高糖

8、處理組的MAECs內(nèi)NO水平明顯降低;非諾貝特處理后細胞內(nèi)NO水平顯著提高。
  5)非諾貝特抑制高糖誘導(dǎo)的MAECs內(nèi)O2-表達:與對照組相比,高糖處理組的MAECs內(nèi)O2-水平明顯上升;非諾貝特處理后細胞內(nèi)O2-水平顯著降低。
  6)非諾貝特促進高糖誘導(dǎo)的MAECs內(nèi)eNOS和AMPK磷酸化激活:與對照組相比,高糖處理組的MAECs內(nèi)p-eNOS和p-AMPK表達明顯降低;非諾貝特處理后細胞內(nèi)p-eNOS和p-AMPK

溫馨提示

  • 1. 本站所有資源如無特殊說明,都需要本地電腦安裝OFFICE2007和PDF閱讀器。圖紙軟件為CAD,CAXA,PROE,UG,SolidWorks等.壓縮文件請下載最新的WinRAR軟件解壓。
  • 2. 本站的文檔不包含任何第三方提供的附件圖紙等,如果需要附件,請聯(lián)系上傳者。文件的所有權(quán)益歸上傳用戶所有。
  • 3. 本站RAR壓縮包中若帶圖紙,網(wǎng)頁內(nèi)容里面會有圖紙預(yù)覽,若沒有圖紙預(yù)覽就沒有圖紙。
  • 4. 未經(jīng)權(quán)益所有人同意不得將文件中的內(nèi)容挪作商業(yè)或盈利用途。
  • 5. 眾賞文庫僅提供信息存儲空間,僅對用戶上傳內(nèi)容的表現(xiàn)方式做保護處理,對用戶上傳分享的文檔內(nèi)容本身不做任何修改或編輯,并不能對任何下載內(nèi)容負責(zé)。
  • 6. 下載文件中如有侵權(quán)或不適當內(nèi)容,請與我們聯(lián)系,我們立即糾正。
  • 7. 本站不保證下載資源的準確性、安全性和完整性, 同時也不承擔(dān)用戶因使用這些下載資源對自己和他人造成任何形式的傷害或損失。

最新文檔

評論

0/150

提交評論