NF-κB抑制劑—吡咯烷二硫代氨基甲酸鹽(PDTC)對(duì)大鼠缺血性心肌損傷后心衰的防治研究.pdf_第1頁
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1、研究背景和目的: 炎癥反應(yīng)在心血管疾病發(fā)生、發(fā)展中的作用越來越受到人們重視。在心肌嚴(yán)重缺血性損傷(如心肌梗死)中,伴隨的炎癥反應(yīng)更是參與了心肌損傷、愈合、纖維化以及心功能損害的全過程。研究表明,核因子kB(nuclear factor-KB,NF-kB)在調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)中起著重要作用,它的激活可以增強(qiáng)多種炎性介質(zhì)基因的表達(dá),從而引起細(xì)胞和組織損傷。單核細(xì)胞趨化蛋白-1(monocyte chemoattractant protei

2、n-1,MCP-1)是誘導(dǎo)慢性炎癥發(fā)生的主要趨化因子,在NF-kB調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)中可能起到重要作用。本研究通過在不同時(shí)間點(diǎn)應(yīng)用NF-kB抑制劑—吡咯烷二硫代氨基甲酸鹽(pyrrolidinedithiocarbamate,PDTC),抑制缺血性損傷心肌的NF-kB激活,觀察其對(duì)大鼠缺血性心肌損傷及繼發(fā)心衰的影響,探討其作用機(jī)制,為防治缺血性心肌損傷后心衰提供一條新的治療途徑,為今后合理使用NF-kB抑制劑提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)。 方法:

3、 1.給大鼠皮下注射大劑量異丙腎上腺素(isoprenaline,ISO)建立大鼠缺血性心肌損傷模型。 2.設(shè)立對(duì)照組、實(shí)驗(yàn)組、治療1組(預(yù)防性應(yīng)用PDTC)、治療2組(缺血性心肌損傷后早期應(yīng)用PDTC)。 3.利用免疫組化、RT-PCR及ELISA等方法檢測(cè)PDTC對(duì)心肌NF-kB、MCP-1mRNA表達(dá)的影響及對(duì)血清MCP-1水平的影響。 4.利用心臟彩超評(píng)估不同時(shí)間點(diǎn)應(yīng)用PDTC對(duì)大鼠缺血性心肌損傷后心

4、功能變化的影響,同時(shí)檢測(cè)心肌病理形態(tài)學(xué)等變化情況。 結(jié)果: 1.利用大劑量(>85mg/Kg)的ISO對(duì)大鼠進(jìn)行皮下注射,成功復(fù)制了缺血性心肌損傷動(dòng)物模型。 2.不同時(shí)間點(diǎn)應(yīng)用PDTC均能夠有效抑制缺血性損傷心肌NF-kB的激活、下調(diào)心肌MCP-1 mRNA的表達(dá)及血清MCP-1水平(P<0.01)。 3.預(yù)防性應(yīng)用PDTC能夠減輕心肌炎癥反應(yīng),減小心肌細(xì)胞損傷范圍,實(shí)驗(yàn)第14天,治療l組左室收縮末期內(nèi)徑

5、(LVESD)較實(shí)驗(yàn)組減小(P<0.05),射血分?jǐn)?shù)(EF)優(yōu)于實(shí)驗(yàn)組(P<0.05);但缺血性心肌損傷發(fā)生后早期應(yīng)用PDTC,實(shí)驗(yàn)組與治療2組心肌壞死面積無明顯差異,與實(shí)驗(yàn)組相比,治療2組肉芽組織替代受損心肌組織延遲,心肌壞死邊緣區(qū)毛細(xì)血管密度減低及心肌壞死區(qū)肌纖維母細(xì)胞浸潤(rùn)受抑制,室壁瘤發(fā)生增加,實(shí)驗(yàn)第28天,治療2組LVESD增加更為明顯(P<0.05),EF更低(P<0.01)。 結(jié)論: 1.預(yù)防性應(yīng)用PDTC能

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