FLIP、FAF-1在胃癌中的表達(dá)及與Fas-FasL介導(dǎo)的免疫逃逸的相關(guān)性研究.pdf

1、目的：胃癌是世界上最常見的消化道腫瘤之一，在我國其發(fā)病率也相當(dāng)高，嚴(yán)重威脅著人們的健康，而腫瘤細(xì)胞逃過免疫系統(tǒng)的監(jiān)視而迅速增長，成為腫瘤難以根治的主要原因。Fas/FasL介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡機(jī)制障礙是胃癌發(fā)生發(fā)展難以治愈的重要機(jī)制之一，同時(shí)也是腫瘤逃逸的重要機(jī)制。Fas屬于腫瘤壞死因子受體(TNFR)超家族成員，F(xiàn)asL則是Fas的配體(Ligandl)Fas與FasL結(jié)合后，可以誘導(dǎo)細(xì)胞進(jìn)入凋亡。在細(xì)胞內(nèi)Fas的死亡區(qū)域(DD區(qū))與具有死

2、亡結(jié)構(gòu)域的Fas相關(guān)蛋白(FADD)的C端結(jié)合，F(xiàn)ADD的N端上的死亡效應(yīng)結(jié)構(gòu)域(death effect domains,DED)與caspase-8的：DED相互作用，通過活化caspase-8后，隨后出現(xiàn)caspase家族的連鎖反應(yīng)，從而分解DNA促進(jìn)細(xì)胞凋亡。 c-FLIP(FLICE-inhibitory protein)就是阻斷凋亡的抑制因子之一，在胃癌中高表達(dá)。Fas相關(guān)因子(Fas-associatedFact

3、orl，F(xiàn)AF1)是一個(gè)促凋亡的因子，在腫瘤組織中的表達(dá)可能減少。 故本課題主要研究了，F(xiàn)LIP與FAF1在胃癌中的表達(dá)情況及意義、FLP與FAFI之間的相關(guān)關(guān)系及與Fas、FasL之間的關(guān)系，從而了解FLIP與FAF1在Fas凋亡通路中的作用，為腫瘤免疫的生物治療提供更有價(jià)值的理論。 方法：本課題采用38例胃癌患者的癌組織、癌旁組織及距癌組織邊緣>5CM的相對(duì)正常組織系河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院腫瘤外科與胃腸外科手術(shù)切除的

4、組織蠟塊包埋，患者術(shù)前均未行放、化療和激素免疫治療，術(shù)后均有病理學(xué)明確診斷，臨床資料完整。其中男32例，女6例，年齡39～72歲，中位數(shù)年齡55.5歲。病理類型、分期及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況，經(jīng)病理科主任鑒定。對(duì)照組10例，為非胃癌手術(shù)切除的正常胃粘膜。采用免疫組化的方法和陽性細(xì)胞半定量積分的方法計(jì)算細(xì)胞的陽性表達(dá)情況，并研究FLIP、FAF1與胃癌臨床病理參數(shù)之間的關(guān)系。統(tǒng)計(jì)學(xué)處理使用SPSS10.0軟件，各指標(biāo)在組織中的表達(dá)情況的比較及各指

5、標(biāo)與胃癌臨床病理參數(shù)之間的關(guān)系，采用X<'2>檢驗(yàn)及Fisher確切概率法；各指標(biāo)之間在胃癌中的相關(guān)性的研究，則采用spearman相關(guān)檢驗(yàn)，P<0.05視為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 結(jié)果：(1)Fas在38例胃癌組織中，28例不同程度的陽性表達(dá)，陽性率為73.68％；在癌旁組織中，32例不同程度的陽性表達(dá)，陽性率為84.21％；在距癌邊緣>5CM的相對(duì)正常組織中，37例不同程度的陽性表達(dá)，陽性率為97.37％，三種組織中，F(xiàn)as的表達(dá)有

6、顯著性差異(P<0.05)。FasL在38例胃癌組織中，36例不同程度的陽性表達(dá)，陽性率為94.74％；在癌旁組織中，33例不同程度的陽性表達(dá)，陽性率為86.84％；在距癌邊緣>5CM的相對(duì)正常組織中，26例不同程度的陽性表達(dá)，陽性率為68.42％，三種組織中，F(xiàn)as的表達(dá)有差異性(P<0.05)。 (2)FAF1在38例胃癌組織中，20例不同程度的陽性表達(dá)，陽性率為52.63％；在癌旁組織中，31例不同程度的陽性表達(dá)，陽性率為

7、81.58％；在距癌邊緣>5CM的相對(duì)正常組織中，33例不同程度的陽性表達(dá)，陽性率為86.84％，三種組織中，F(xiàn)AF1的表達(dá)有顯著性差異(P<0.05)。FLIP在38例胃癌組織中，35例不同程度的陽性表達(dá)，陽性率為92.11％；在癌旁組織中，30例不同程度的陽性表達(dá)，陽性率為78.95％；在正常組織中，21例不同程度的陽性表達(dá)，陽性率為55.26％，三種組織中，F(xiàn)LIP的表達(dá)有差異性(P<0.05)。 (3)FAF1與胃癌臨

8、床病理參數(shù)的關(guān)系：FAF1的表達(dá)水平在不同年齡、性別、組織分型、病理分型、腫瘤部位、淋巴轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、UICC分期等的各組間未見顯著差異(P>0.05)，但與腫瘤大小各組間有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。 (4)FLIP與胃癌臨床病理參數(shù)的關(guān)系：FLIP的表達(dá)水平在不同年齡、性別、組織分型、病理分型、腫瘤部位、淋巴轉(zhuǎn)移、腫瘤大小、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、UICC分期等的各組間未見顯著差異(P>0.05)。 (5)FLIP與Fas、F

9、AF1，F(xiàn)AF1與Fas、FasL之間均無顯著相關(guān)性(P>0.05)；但HLP與Fast，之間有顯著相關(guān)性(P<0.05)。 結(jié)論：(1)Fas在38例胃癌組織中，28例不同程度的陽性表達(dá)，陽性率為73.68％；在癌旁組織中，32例不同程度的陽性表達(dá)，陽性率為84.21％；在距癌邊緣>5CM的相對(duì)正常組織中，37例不同程度的陽性表達(dá)，陽性率為97.37％，三種組織中，F(xiàn)as的表達(dá)有顯著性差異(P<0.05)；FasL在38例胃癌

10、組織中，36例不同程度的陽性表達(dá)，陽性率為94.74％；在癌旁組織中，33例不同程度的陽性表達(dá)，陽性率為86.84％；在距癌邊緣>5CM的相對(duì)正常組織中，26例不同程度的陽性表達(dá)，陽性率為68.42％，三種組織中，F(xiàn)asL的表達(dá)有顯著性差異(P<0.05)，提示Fas、FasL在胃癌組織中表達(dá)的異常，F(xiàn)asPFasL介導(dǎo)的凋亡在胃癌組織中出現(xiàn)反擊，從而體現(xiàn)了胃癌組織中的免疫逃逸的情況。 (2)FAF1在38例胃癌組織中，20例

11、不同程度的陽性表達(dá)，陽性率為52.63％；在癌旁組織中，31例不同程度的陽性表達(dá)，陽性率為81.58％；在距癌邊緣>5CM的相對(duì)正常組織中，33例不同程度的陽性表達(dá)，陽性率為86.84％，三種組織中，F(xiàn)AF1的表達(dá)有顯著性差異(P<0.05)，表明FAF1在胃癌組織中低表達(dá)，F(xiàn)AF1的減少可能是胃癌發(fā)生、發(fā)展的重要因素之一；FLIP在38例胃癌組織中，35例不同程度的陽性表達(dá)，陽性率為92.11％；在癌旁組織中，30例不同程度的陽性表達(dá)

12、，陽性率為78.95％；在正常組織中，21例不同程度的陽性表達(dá)，陽性率為55.26％，三種組織中，F(xiàn)LIP的表達(dá)有差異性(P<0.05)，提示FLIP在胃癌組織中高表達(dá)，F(xiàn)LIP可能是胃癌發(fā)生、發(fā)展的重要因素之一。 (3)FLP與胃癌臨床病理參數(shù)的關(guān)系：FLIP的表達(dá)水平在不同年齡、性別、組織分型、病理分型、腫瘤部位、腫瘤大小、淋巴轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、UICC分期等的各組間未見明顯差異(P>0.05)。說明，F(xiàn)LIP可能與上述病理

13、參數(shù)沒有關(guān)系。 (4)FAF1與胃癌臨床病理參數(shù)的關(guān)系：FLIP的表達(dá)水平在不同年齡、性別、組織分型、病理分型、腫瘤部位、淋巴轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、UICC分期等的各組間未見顯著差異(P>0.05)，但與腫瘤大小各組間有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。故此，推測，腫瘤的大小可能與FAF1的表達(dá)有關(guān)。 (5)各個(gè)指標(biāo)之間的相關(guān)性：FLP與Fas、FAF1，F(xiàn)AF1與Fas、FasL以及FAFl與FLIP之間均無相關(guān)性(P>0.05)