荊芥內酯聚乳酸乙醇酸納米粒凍干粉末的藥效學及藥代動力學研究.pdf

1、荊芥內酯(ST)是我們從中藥材荊芥中提取、分離得到的一具有明顯生物活性的單體化合物，藥效學研究結果表明，ST具有很強的抗病毒活性以及明顯的抗炎、解熱、鎮(zhèn)痛等作用。但ST溶解度較小，常規(guī)制劑工藝很難解決其因溶解性差而導致的制劑生物利用度低的問題。因此，本文在前期利用納米技術研制了荊芥內酯聚乳酸乙醇酸納米粒(ST-PLGA-NP)膠體溶液和凍千粉末，以增加其吸收，提高生物利用度，并對二者進行了質量評價。本論文將對ST-PLGA-NP凍干粉末

2、的穩(wěn)定性、初步藥效學、體外釋藥、藥代動力學和初步安全性進行考察。
　　 1.以納米粒的外觀、pH值、形態(tài)、粒徑、分散度、包封率和載藥量為指標，分別考察ST-PLGA-NP膠體溶液和凍干粉末在4℃和25℃條件下放置6個月的物理穩(wěn)定性，以及凍干粉末的光照穩(wěn)定性。實驗結果表明凍干粉末的穩(wěn)定性較好，且宜在低溫條件下避光保存。
　　 2.利用二甲苯致小鼠耳廓腫脹及腹腔注射0.6％醋酸致小鼠腹腔染料滲出的方法制作急性炎癥模型，觀察S

3、T-PLGA-NP凍干粉末對急性炎癥的影響；利用醋酸致痛扭體法及熱板法觀察鎮(zhèn)痛作用；利用10％的干酵母混懸液致大鼠發(fā)熱模型，觀察ST-PLGA-NP凍干粉末對酵母致大鼠發(fā)熱體溫的影響。結果ST-PLGA-NP凍干粉末對小鼠耳廓腫脹度和腹腔毛細血管通透性的增加有明顯的抑制作用；ST-PLGA-NP凍干粉末能明顯減少小鼠的扭體反應數(shù)；在給藥后(熱板法)1h后能顯著延長小鼠疼痛反應的潛伏期，痛閾值提高；ST-PLGA-NP凍干粉末對酵母致大鼠

4、發(fā)熱有明顯的降低作用。實驗結果表明ST-PLGA-NP凍干粉末具有較好的抗急性炎癥、鎮(zhèn)痛和解熱作用，且抗炎、鎮(zhèn)痛和解熱效果明顯優(yōu)于游離ST藥物。
　　 3.采用透析法，分別以蒸餾水、人工胃液、生理鹽水和pH值7.4的磷酸鹽緩沖液(PBS pH7.4)作為釋放介質，在(37±0.5)℃條件下考察ST-PLGA-NP凍干粉末和游離荊芥內酯溶液在24h內的體外釋藥情況.結果顯示ST-PLGA-NP凍干粉末在人工胃液中釋藥最快，在2h時

5、累積釋放量超過90％；在蒸餾水、生理鹽水與PBS(pH7.4)緩沖液中釋藥行為相近，在2h時累積釋放量達到70％，并在24h內能持續(xù)釋放，且在四種介質中釋藥速率均明顯比游離荊芥內酯溶液慢。表明ST-PLGA-NP凍干粉末具有一定的緩釋作用。
　　 4.建立HPLC檢測大鼠血漿中ST含量的方法，采用DAS ver1.0藥代動力學計算軟件模擬房室模型并計算ST-PLGA-NP凍干粉末尾靜脈注射給藥后，大鼠血漿藥物濃度隨時間變化趨勢和

6、藥代動力學參數(shù)，評價ST-PLGA-NP凍干粉末的藥代動力學特征。結果表明ST-PLGA-NP凍干粉末和游離ST溶液大鼠尾靜脈給藥均符合1/C2權重的二室模型。ST-PLGA-NP凍干粉末較游離ST溶液的t1/2β延長，AUC面積增大和CL減少。
　　 5.測定ST-PLGA-NP凍干粉末一日內小鼠尾靜脈給藥的最大給藥量和用大鼠血紅細胞制成2％的紅細胞混懸液進行溶血性實驗以考察該制劑的初步安全性。結果小鼠在以最大給藥量給藥一周后