四氯化碳誘導(dǎo)大鼠慢性肝損傷的機(jī)理及肝臟功能與質(zhì)量關(guān)系的研究.pdf_第1頁
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1、本研究分為三部分: 第一部分、四氯化碳慢性肝損傷大鼠模型的建立 目的:建立CCL4慢性肝損傷模型,為進(jìn)一步研究奠定基礎(chǔ)。 方法:健康SD大鼠隨機(jī)分為二組:對(duì)照組和慢性肝損傷組。采取50% CCL41ml/kg皮下注射,每周兩次(周一、周四),連續(xù)12周,誘導(dǎo)慢性肝損傷模型;對(duì)照組予用等量橄欖油作皮下注射。檢查肝臟病理學(xué)H.E.染色以及肝臟生化功能指標(biāo)。 結(jié)果:1. 慢性肝損傷大鼠肝臟病理示炎性細(xì)胞浸潤(rùn),脂

2、肪變性,少量肝細(xì)胞壞死及纖維組織分隔。2. 慢性肝模型組與正常對(duì)照組比較肝功能指標(biāo),ALT、AST,TBIL均升高,差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。 結(jié)論:慢性肝損傷大鼠肝臟病理學(xué)及肝功能生化檢查均提示,己經(jīng)成功復(fù)制了大鼠慢性肝損傷模型。 第二部分、四氯化碳慢性肝損傷對(duì)大鼠CYP1A2活性、mRNA和蛋白含量的影響 目的:探討CCL4慢性肝損傷對(duì)大鼠肝臟代謝酶CYP1A2活性、mRNA和蛋白含量的影響。

3、 方法:取18只正常SD大鼠和18只慢性肝損傷組SD大鼠各分六組。1. 靜脈注射非那西丁,給藥后分別于5,10,20,30,45,60,90 min時(shí)間點(diǎn)采血,HPLC進(jìn)樣分析,測(cè)定非那西丁及其代謝產(chǎn)物的量。所得數(shù)據(jù)用藥動(dòng)學(xué)程序處理,求出有關(guān)的藥動(dòng)學(xué)參數(shù);2. 取大鼠肝臟RT-PCR法檢測(cè)CYP1A2 mRNA及 Western-blot檢測(cè)CYP1A2蛋白表達(dá)。。 結(jié)果:1. 非那西丁在大鼠靜注給藥,血藥濃度曲線均符合一室模型

4、。慢性肝損傷組血漿清除率CL減少55.7%,AUC增加了1.26倍,t1/2延長(zhǎng)。2. 在5min,10min,20min,30min,45min各時(shí)間點(diǎn)非那西丁血漿濃度明顯升高,尤其在20min和30min時(shí)間點(diǎn)(P<0.01)。 3. 慢性肝損傷大鼠組,CYP1A2 mRNA降低,為正常組的37% ,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01);4. 慢性肝損傷大鼠組,CYP1A2蛋白表達(dá)下降,為正常組的54.2%,差異顯著(P<0.01)。

5、 結(jié)論:在CCL4誘導(dǎo)的慢性肝損傷模型中,非那西丁代謝下降,表明CYP1A2活性下降。CCL4慢性肝損傷大鼠CYP1A2酶活性降低可能是由于CYP1A2 mRNA減少,從而使CYP1A2蛋白表達(dá)降低引起的。 第三部分、四氯化碳慢性肝損傷大鼠肝臟功能與質(zhì)量的關(guān)系 目的:正常大鼠和慢性肝損傷大鼠不同肝臟切除量時(shí)肝臟功能與質(zhì)量的關(guān)系。 方法:1.SD大鼠肝臟各葉分葉稱重,計(jì)算各肝葉占肝臟總重量的百分比。2.正常

6、SD大鼠和慢性肝損傷SD大鼠各20只,各分為4組:假手術(shù)組,15%肝切除組,30%肝切除組,45%肝切除組。術(shù)后大鼠靜脈注射非那西丁,30min后抽血,HPLC檢測(cè)血漿非那西丁和代謝產(chǎn)物濃度。 結(jié)果:1. 在正常大鼠,15%,30%,45%肝切除后非那西丁的血藥濃度比對(duì)照分別增加30.1%,35.1%,81.9%,45%肝切除與對(duì)照比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。2. 在慢性肝損傷大鼠中,15%,30%,45%肝切除后非那西丁的血藥濃度

7、比對(duì)照分別增加5.7%,26.4%,46.6%,30%和45%肝切除組與對(duì)照比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。3. 正常大鼠組血漿非那西丁濃度與肝切除量之間呈正相關(guān)關(guān)系(r=0.761,P<0.05)。慢性肝損傷大鼠組血漿非那西丁濃度與肝切除量之間呈正相關(guān)關(guān)系(r=0.761,P<0.05)。4. 隨著肝切量的增加血漿中對(duì)乙酰氨基酚/非那西丁濃度的比值成正比下降。正常大鼠和慢性肝損傷大鼠的負(fù)相關(guān)系數(shù)分別為r=-0.906(P<0.01)和r=-0

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