一種新的過氧化物酶體增殖物激活受體γ特異性配體的發(fā)現(xiàn)與結構機理研究.pdf

1、過氧化物酶體增殖物激活受體γ（PeroxisomeProliferatorActivatedReceptorγ，PPARγ）是核受體家族中的重要一員。它參與調控多種重要的生理功能，包括代謝平衡，脂肪細胞分化，炎癥反應以及動脈粥樣硬化等。但是最主要的功能是PPARγ結合特殊的配體后能夠提高胰島素敏感性。因此PPARγ是當前國際生物醫(yī)藥界研發(fā)治療糖尿病的熱門藥物靶標。第一類被發(fā)現(xiàn)的胰島素增敏劑是噻唑烷二酮類(Thiazolidinedion

2、e，TZDs)藥物，能顯著提高胰島素敏感性，但是由于TZDs類藥物存在引起水腫，增加體重，肝中毒以及心血管疾病等嚴重的副作用，因此保留TZDs類藥物的胰島素增敏效果而無其副作用的選擇性PPARγ配體是新型胰島素增敏劑的發(fā)展方向。
　　本文通過對化合物庫進行篩選發(fā)現(xiàn)離子霉素ionomycin是一種新型的PPARγ配體，通過輔因子結合實驗和報告基因檢測實驗說明ionomycin是PPARγ不完全激動劑。通過對PPARγ/ionomyc

3、in復合物進行結晶、X射線衍射、解析收集的衍射數(shù)據(jù)，我們得到了ionomycin與PPARγ配體結合域的結構，從原子水平上認識了兩者結合的獨特模式，并且闡明了ionomycin結合到PPARγLBD的配體結合口袋后誘導PPARγLBD的構象變化。眾所周知，rosiglitazone是一種典型的PPARγ激動劑，通過比較我們發(fā)現(xiàn)PPARγ/ionomycin蛋白復合體的結構與PPARγ/rosiglitazone蛋白復合體的結構有著明顯的

4、區(qū)別。特別是ionomycin與PPARγ的轉錄激活域2(ActivationFunction-2，AF-2)一個重要的位點之間的相互作用比較弱，而在天然配體或者合成的TZDs與PPARγ的相互作用中在相應的位置卻存在較強的相互作用，這也使ionomycin誘導PPARγ的轉錄活性受到影響，使ionomycin成為PPARγ的不完全激動劑。
　　我們的研究表明ionomycin可以作為一個模板，通過對其化學結構進行優(yōu)化，設計出新型