磁共振彈性成像定量分析慢性乙型肝炎肝纖維化的臨床研究.pdf

1、前言：
　　肝纖維化是肝內纖維結締組織的異常增生與沉積，是各種慢性肝病向肝硬化發(fā)展的必經階段。肝纖維化的早期診斷及嚴重程度判定在慢性肝病的早期治療和預后判斷中有重要意義。
　　近年來，各種功能成像在診斷肝纖維化方面得到了飛速發(fā)展，如動態(tài)對比增強MR成像，磁共振彌散成像（Diffusion-Weighted MR，DWI），超聲瞬時彈性成像(Transient elastography，TE)及磁共振彈性成像(magnetic

2、 resonance elastography，MRE)。尤其以MRE最為突出，自問世以來顯示出明顯的診斷優(yōu)勢和前景，MRE以測量組織彈性為主，由于不同程度肝纖維化的組織體現出機械特性（如彈性或硬度）的極大差別，可通過測量彈性/硬度來評價肝臟的纖維化程度。
　　本研究旨在探討(1)中國人群正常肝臟的可行性及年齡、性別、體質量指數(body mass index，BMI)與肝彈性值的關系;(2)評價肝血流灌注的改變對MRE所測彈性值

3、的影響;(3) MRE的短期（1周）及中期（大于6個月）可重復性分析;(4)分析慢性乙型肝炎的肝纖維化分期、炎癥分級、肝脂肪變程度與彈性值的關系，探討MRE評價肝纖維化的能力以及影響因素，提高肝纖維化的診斷水平。
　　材料和方法：
　　一、健康志愿者肝臟3.0T MRE的可行性分析
　　64名健康志愿者按年齡、性別、BMI分組，統計學分析肝彈性值與年齡、BMI的相關性，評價不同年齡、BMI及性別的組間差異有無統計學意義

4、。
　　二、健康志愿者門靜脈血流灌注對肝臟MR彈性值的影響
　　門脈灌注量的改變對肝彈性成像的影響:32名健康志愿者分別在空腹和進食標準餐后（有效增加門靜脈灌注量）定量測量門靜脈灌注量及肝彈性值，并對進食前、后的肝彈性值進行比較分析，評價門脈灌注量的改變對MRE肝彈性值的影響有無統計學意義。
　　三、健康志愿者的MRE短期及中期可重復性研究
　　短期（1周）及中期（大于6個月）可重復性:22名健康志愿者（女13例

5、，男9例），分別選取3個時間點，時間點1:(S1，1d)，時間點2[S2:（7±2）d]，時間點3[S3:（195±15）d]，每名志愿者每個時間點掃描三層，3層掃描結束后，每層亦重復掃描3遍，每次間隔1-2分鐘。所有結果由2名觀察者盲法評定。每名志愿者共采集54個數據點（每層重復3次，每次3層，3個時間點，2名觀察者）。采用重復檢驗方差分析評價上述因素對彈性值的影響，采用組內相關系數（intraclass correlation co

6、efficient，ICC）、時間點間變異系數(Coefficient of variation，CV)來評價觀察者之間的一致性和時間可重復性。在單層重復和層數對彈性值的測量無影響的前提下，將該9個數據點作為個體內CV的最小計算單位，得到每個評估者單次測量的個體內CV。評價個體內CV在不同時間點、觀察者情況下的大小。
　　四、MRE評價慢性乙型肝炎肝纖維化分期的臨床研究
　　前瞻性收集我院感染科慢性乙型肝炎患者113例，ME

7、TAVIR分別進行炎癥分級(A)以及肝纖維化分期(F)。1H-MRS利用GE SAGE7波譜分析軟件及插件，計算脂/水比，MRE則采用全自動彈性值分析軟件以及人工測量肝臟彈性值。人工算法和自動算法采用Bland-Altman法以及組內相關系數(ICC)兩種方法比較其所測彈性值，采用非參數Spearman秩相關系數檢驗分析彈性值和F分期/A分級之間的相關性。采用受試者工作特征(ROC)曲線分析是用來評估F分期或A分級的診斷效能。采用多元線

8、性回歸分析評價彈性值的影響獨立影響因子，變量包括纖維化分期、炎癥分級、脂水比、ALT、AST、ALT/AST比、年齡、性別、BMI。采用log-彈性值（數據符合正態(tài)分布及方差齊性）進行單因素方差分析以及Bonferroni's post-hoc檢驗來進行兩兩配對對比。
　　五、MR的設備參數
　　MR設備采用GE3.0T專用肝臟磁共振儀。MRE的硬件設施包括外部刺激器(Mayo Clinic，Rochester，MN，USA

9、)，由主動刺激器和被動刺激器構成。主動刺激器位于掃描間外部，被動刺激器（塑料連接管道）穿過墻壁進入掃描間。MRE采用2D梯度回波序列，TR/TE=50/24 ms，振動頻率=60 Hz，FOV34 cm～40 cm;FA=30°，層厚=10mm;屏氣掃描，1H-MRS采用多次回波點分辨波譜分析法（point-resolved spectroscopy，PRESS），TR/TE=1500/35 ms;采用軸位T2WI進行定位，NEX=8，

10、體素大小為:30 mm×30 mm×30 mm，在體素周圍施加一定寬度的飽和帶，以消除血管搏動、脂肪等對體素產生的影響。
　　結果：
　　一、健康志愿者肝臟3.0T MRE的可行性分析
　　64名志愿者數據顯示，我國正常成人平均肝彈性值范圍為1.83～3.02 kPa，平均（2.37±0.28）kPa。肝彈性值與年齡、BMI均無相關性(r=0.20、0.02，P均＞0.05)。男性平均肝彈性值略高于女性(U=309.0

11、0，P=0.01)，不同年齡組、BMI組間彈性值均數的差異無統計學意義(x2=3.31、2.16，P＞0.05)。
　　二、健康志愿者門靜脈血流灌注對肝臟MR彈性值的影響
　　32名志愿者的門靜脈灌注量在進食后均顯著上升，平均上升123.5％。進食前、后的平均肝彈性值分別為（2.30±0.27）kPa及（2.32±0.24）kPa，差異無統計學意義(t=-0.63，P=0.54)，門靜脈灌注量與肝彈性值變化的百分比無相關性(

12、r=0.15，P=0.42)。
　　三、健康志愿者的MRE短期及中期可重復性研究
　　22名志愿者的重復測量方差分析顯示，單層重復(P=0.984)、不同層(P=0.279)以及兩名觀察者(P=0.383)均未見統計學差異，三個時間點之間亦未見確切差異性(P=0.163)，所有單個個體在時間點上均顯示出穩(wěn)定的結果。個體內CV值亦進行重復次數方差分析，CV的時間點(P=0.796)、觀察者(P=0.066)之間均未顯示出差異性

13、。個體內CV值平均為12.44％(95％[CI]:8.97％，15.91％，1.96×CV=24.39％)。肝臟總體平均值（所有受試者的平均值，每名受試者取54個數據點的平均值）為2.21±0.26 kPa(1.67-2.92 kPa)。每個時間點所有受試者的平均值分別為S1:2.18±0.23 kPa，S2:2.19±0.21 kPa，S3:2.24±0.31 kPa。觀察者之間在每個時間點的ICC均在0.9以上，整體ICC為0.98

14、7(95％ CI0.983～0.990)。肝臟彈性值在短期的ICC高于中期（分別為S1-2:0.96，S1-3:0.91;S2-3:0.87）。對于每個觀察者來說，短期的時間點間CV(S1-2:2.73％)較中期明顯?。⊿1-3:5.10％; S2-3:5.75％)。
　　四、MRE評價慢性乙型肝炎肝纖維化分期的臨床研究
　　自動算法和人工測量的ICC結果顯示，二者的測量結果未見確切統計學差異。ICC為0.996(95％CI

15、:0.991-0.998)。Bland-Altman分析95％的一致性界限為（1.2±7.1）％(-5.9％～8.3％)。F0，F1，F2，F3，F4肝臟彈性值中位數分別為2.66kPa(四分位間距:2.38-3.32 kPa)，3.87kPa(3.71-4.12kPa)，4.63 kPa(4.26-4.93 kPa)以及6.51kPa(5.78-6.93 kPa)。肝彈性值與纖維化分期之間存在很強的正相關性(r=0.912，P＜0.0

16、01，Spearman相關性檢驗)。彈性值與炎癥分級呈中度正相關性（r=0.609，P＜0.001，Spearman相關檢驗）。曲線下面積ROC AUC顯示，MRE對于診斷各期肝纖維化的效果很好（所有組均在0.9以上），對于診斷炎癥的效果良好(0.8～0.9)，病理程度(F0/A2-3)的彈性值大于病理程度(F0/A0-1)(P＜0.001)，但與(F1/A0-1)組無差異性(P=1.000)。同樣，(F1/A2-3)組與(F2/A0-

17、1)組的彈性值未見統計學差異(P=0.486)。當纖維化分期在F2期以上時，F2/A0-1與F2/A2-3及F3-4/A0-1與F3-4/A2-3的彈性值未見確切差異性，但P值分別為0.056，0.069，接近0.05。多元線性回歸結果顯示，約89.9％的肝臟彈性值可由纖維化、炎癥及性別三個變量，纖維化和炎癥均是肝彈性值貢獻的主要獨立影響因子(β=0.799，0.277)。水/脂肪比(％)與肝臟彈性值、肝纖維化分期無確切相關性(r=-0

18、.03,0.12, P=0.83,0.44)。
　　結論：
　　1、健康志愿者平均肝彈性值范圍為1.83～3.02 kPa，平均（2.37±0.28）kPa;男性平均肝彈性值略高于女性，不同年齡組、BMI組間彈性值均數的差異無統計學意義。正常人群肝彈性值的定量研究為MRE的臨床應用提供了依據和指導。
　　2、健康志愿者的餐后肝臟門靜脈灌注變化不會引起肝臟彈性值的變化，可能與肝臟的自身對血流的調節(jié)代償能力有關。
　

19、　3、肝臟彈性值測量的結果具有良好的短期可重復性（一周）和中期可重復性（大于6個月），MRE測量肝臟彈性值在這一時間范圍內是一種可靠的定量測量工具。短期的可重復性較中期略高。志愿者個體內CV為12.44％，對于單個個體的單次掃描來說，大于24％的的變化可看作在治療肝纖維化的進展或監(jiān)測時有統計學意義。
　　4、肝彈性值的MRE自動測量算法與人工手動測量的可信度相當。AUC結果顯示，MRE在各組纖維化的診斷精度均高于0.9。多元線性回