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文檔簡介
1、特發(fā)性炎癥性肌?。↖IM)是一組獲得性自身免疫性肌肉機(jī)能障礙疾病,故又稱自身免疫性肌炎。包括多發(fā)性肌炎、皮肌炎、包涵體肌炎、非特異性肌炎和免疫介導(dǎo)的壞死性肌炎5種亞型。其共同的臨床表現(xiàn)多有輕度到重度的肌肉無力、肌內(nèi)膜炎性細(xì)胞浸潤、肌酸激酶升高、肌電圖異常等。目前臨床治療IIM的藥物副作用大,效果有限,需要療效更好的治療藥物的研發(fā),那么特發(fā)性肌炎機(jī)制的研究顯得更為必要和重要。
Toll樣受體4(TLR4)是Toll蛋白樣受體家族
2、中最重要的成員之一,通過識別抗原相關(guān)分子模式(PAMPs)引起有效的免疫反應(yīng)而參與多種炎性、自身免疫性疾病的發(fā)生。TLR4主要激活兩種信號途徑:MyD88依賴和不依賴,前者通過激活NF-кB促進(jìn)炎性因子的釋放。一些研究表明TLR4在各種自身免疫性疾病中發(fā)揮重要作用,另有研究顯示TLR4基因敲除小鼠可避免某些自身免疫性疾病的發(fā)生。
然而,TLR4在特發(fā)性肌炎中的作用至今國內(nèi)外研究甚少,故本課題分別研究TLR4在實驗性自身免疫性肌
3、炎(EAM)模型小鼠中和在多發(fā)性肌炎患者肌肉活檢中的表達(dá)情況,觀察TLR4是否參與特發(fā)性肌炎的發(fā)生發(fā)展過程。希望通過此研究為臨床有效的新藥開發(fā)提供思路。
目的:
研究TLR4、MyD88、NF-κB在實驗性自身免疫性肌炎小鼠(EAM)和多發(fā)性肌炎患者肌肉活檢中的表達(dá)情況,探討TLR4在特發(fā)性肌炎發(fā)病中的可能作用。
方法:
實驗一:將30只雌性BALB/c小鼠隨機(jī)分為5組(n=6):第1組為正常對照
4、組,其它4組分別為肌炎模型1、2、3、4周處理組,后4組均應(yīng)用肌球蛋白誘導(dǎo)實驗性自身免疫性肌炎模型(EAM)。采用免疫組織化學(xué)方法檢測各組小鼠肌肉中TLR4的表達(dá)情況。采用實時熒光定量PCR方法檢測各組小鼠肌肉、淋巴結(jié)及脾臟中TLR4、MyD88、NF-κBmRNA表達(dá)水平。
實驗二:將西京醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科2009.4~2011.5收集的根據(jù)ENMC診斷標(biāo)準(zhǔn)確診為多發(fā)性肌炎的17例患者肌肉活檢標(biāo)本作為PM組(n=17),7例非特發(fā)
5、性肌炎表現(xiàn)且組織學(xué)正常的患者肌肉活檢標(biāo)本作為對照組(n=7)。采用免疫組織化學(xué)方法檢測各組TLR4的表達(dá)情況。采用實時熒光定量PCR方法檢測各組TLR4、MyD88、NF-κBmRNA表達(dá)水平。
結(jié)果:
實驗一:(1)與正常小鼠相比,EAM1-4周各組小鼠肌肉中TLR4表達(dá)均不同程度上調(diào)(P<0.01)。(2)與正常小鼠相比,肌炎各組小鼠肌肉及淋巴結(jié)中TLR4、MyD88、NF-κBmRNA表達(dá)均有不同程度上調(diào)(P<
6、0.01),其中2周組升高最為顯著(P<0.01)。(3)各組肌肉及淋巴結(jié)中TLR4mRNA表達(dá)水平與MyD88mRNA、NF-κBmRNA表達(dá)水平均呈正相關(guān)(P<0.01),MyD88mRNA表達(dá)水平與NF-κBmRNA表達(dá)水平呈正相關(guān)(P<0.01)。(4)EAM各組小鼠脾臟TLR4mRNA的表達(dá)均低于正常對照組(P<0.01);2周組脾臟中MyD88mRNA、NF-κBmRNA的表達(dá)水平均明顯低于正常對照組(P<0.01);MyD
7、88mRNA與NF-κBmRNA呈現(xiàn)正相關(guān)(P<0.01)。
實驗二:(1)免疫組化結(jié)果顯示:PM肌肉活檢標(biāo)本中TLR4表達(dá)較正常對照組上調(diào),有統(tǒng)計學(xué)差異(P<0.01)。(2)RT-PCR結(jié)果顯示:PM肌肉活檢標(biāo)本中TLR4、MyD88、NF-κBmRNA表達(dá)較正常對照組上調(diào),有統(tǒng)計學(xué)差異(P<0.01)。(3)TLR4mRNA表達(dá)水平與MyD88mRNA、NF-κBmRNA表達(dá)水平均呈正相關(guān)(P<0.01),MyD88mR
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