生長追趕IUGR大鼠的PGC-1α啟動(dòng)子甲基化與胰島素抵抗機(jī)制研究.pdf

1、分類號學(xué)號學(xué)號D201278328學(xué)校代碼學(xué)校代碼10487密級密級博士學(xué)位論文博士學(xué)位論文生長追趕生長追趕IUGR大鼠的鼠的PGC1α啟動(dòng)子啟動(dòng)子甲基化與胰島素抵抗機(jī)制研究甲基化與胰島素抵抗機(jī)制研究學(xué)位申請人學(xué)位申請人：謝雪梅謝雪梅學(xué)科專業(yè)學(xué)科專業(yè)：兒科（遺傳代謝內(nèi)分泌）兒科（遺傳代謝內(nèi)分泌）指導(dǎo)教師指導(dǎo)教師：羅小平羅小平教授教授答辯日期答辯日期：20152015年5月2020日華中科技大學(xué)博士學(xué)位論文創(chuàng)新點(diǎn)概述華中科技大學(xué)博士學(xué)位論

2、文創(chuàng)新點(diǎn)概述論文題目：論文題目：生長追趕IUGR大鼠的PGC1α啟動(dòng)子甲基化與胰島素抵抗機(jī)制研究學(xué)科（專業(yè)）、研究方向：學(xué)科（專業(yè)）、研究方向：兒科，遺傳代謝內(nèi)分泌方向論文中的主要?jiǎng)?chuàng)新點(diǎn)（不夠可附頁）論文中的主要?jiǎng)?chuàng)新點(diǎn)（不夠可附頁）IUGR兒常常在生后早期即出現(xiàn)追趕生長，追趕生長對IUGR兒有不可忽視的短期和長期益處，對IUGR兒神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育尤為重要。但另一方面，IUGR合并追趕生長和后期不良代謝預(yù)后相關(guān)，而這其中的機(jī)制目前仍不甚明了

3、。以往大部分研究都集中在IUGR胎兒的相關(guān)基因表達(dá)的改變上，而本課題從表觀遺傳學(xué)的角度研究宮內(nèi)生長發(fā)育受限而生后出現(xiàn)追趕生長（CGIUGR）的大鼠編程遠(yuǎn)期胰島素抵抗的機(jī)制。PGC1α是一個(gè)連結(jié)營養(yǎng)信號和能量代謝的重要節(jié)點(diǎn)，對能量平衡有重要調(diào)控作用，目前我們尚未檢索到其他對CGIUGR大鼠PGC1α的DNA甲基化水平的報(bào)道。我們研究發(fā)現(xiàn)CGIUGR大鼠成年期出現(xiàn)胰島素抵抗表型，其PGC1α啟動(dòng)子的DNA甲基化水平增高而PGC1α基因的轉(zhuǎn)錄

4、活性降低，并且，PGC1α啟動(dòng)子的甲基化水平和血漿空腹胰島素水平呈正相關(guān)，說明宮內(nèi)發(fā)育受限及生后追趕生長的環(huán)境可能共同介導(dǎo)了PGC1α啟動(dòng)子DNA甲基化水平及PGC1α轉(zhuǎn)錄活性的持續(xù)性改變，這可能是CGIUGR編程大鼠成年期胰島素抵抗的重要機(jī)制之一。PGC1α處于代謝網(wǎng)絡(luò)的關(guān)鍵位置，且是線粒體生發(fā)的一個(gè)強(qiáng)有力的調(diào)控子。因此接著我們進(jìn)一步研究CGIUGR大鼠肝臟和骨骼肌線粒體含量及涉及到氧化磷酸化和脂肪酸氧化的PGC1α應(yīng)答基因轉(zhuǎn)錄活性的

5、改變，發(fā)現(xiàn)CGIUGR大鼠線粒體含量低于正常對照組，且肝臟和骨骼肌線粒體含量分別與PGC1α的轉(zhuǎn)錄活性及PGC1α甲基化含量呈負(fù)相關(guān)。CGIUGR大鼠中涉及到氧化磷酸化以及脂肪酸氧化的PGC1α應(yīng)答基因的轉(zhuǎn)錄活性降低，這說明PGC1α啟動(dòng)子甲基化水平及其轉(zhuǎn)錄活性的改變可能通過介導(dǎo)線粒體含量的減少與涉及到脂肪酸氧化和氧化磷酸化的PGC1α應(yīng)答基因的轉(zhuǎn)錄活性的降低來編程CGIUGR大鼠遠(yuǎn)期胰島素抵抗相關(guān)代謝疾病的風(fēng)險(xiǎn)。在甲基化檢測方法上，以