N-取代苯基氫化喹啉酮衍生物的設(shè)計合成及其抗纖維化活性研究.pdf

1、纖維化(fibrosis)是指由于炎癥、損傷等原因?qū)е碌慕M織實質(zhì)細胞壞死、組織內(nèi)細胞外基質(zhì)(ECM)異常增多和過度沉積的病理過程。纖維化幾乎發(fā)生于人體所有器官和組織，它能推進病情惡化，加劇器官功能障礙，繼而引起器官衰竭直至病人死亡。因此，纖維化疾病嚴(yán)重危害人類生命健康。
　　 吡非尼酮(pirfenidone)是第一個上市的抗纖維化小分子藥物。該藥物于2008年11月在日本上市，用于治療特發(fā)性肺纖維化。此外，吡非尼酮也完成了對肝

2、、腎等多個器官纖維化疾病和多發(fā)性硬化癥的Ⅱ期臨床試驗研究。對吡非尼酮的作用機制研究表明：該藥物能夠作用于纖維化過程中不同環(huán)節(jié)的多個靶點。
　　 吡非尼酮在臨床應(yīng)用過程中出現(xiàn)了一些缺點，如作用強度較弱、強的首過效應(yīng)導(dǎo)致體內(nèi)代謝快等。本課題在吡非尼酮結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上，針對性地設(shè)計合成了N-取代苯基氫化喹啉酮母核的衍生物，并對合成的目標(biāo)化合物進行了初步活性篩選和評價，以期獲得高活性的新型結(jié)構(gòu)骨架的抗纖維化先導(dǎo)化合物。
　　 本課題

3、共設(shè)計合成了40個N-取代苯基氫化喹啉酮類衍生物，通過MASS、NMR等技術(shù)對目標(biāo)化合物的結(jié)構(gòu)進行了確認。采用MTT法考察了目標(biāo)化合物對小鼠成纖維細胞(NH3T3)增殖的抑制作用。本課題研究發(fā)現(xiàn)了33個具有抑制NIH3T3細胞增殖的活性的目標(biāo)化合物，其中23個活性優(yōu)于氟啡尼酮。研究結(jié)果證實苯基氫化喹啉母核具有較強的抗纖維化活性，為進一步的研究提供了依據(jù)。
　　 本課題通過對所合成得到的N-取代苯基氫化喹啉酮類化合物抗纖維化活性進