索拉非尼治療中晚期肝癌相關(guān)的手足皮膚反應(yīng)及其與療效的關(guān)系.pdf

1、背景和目的:
　　 索拉非尼(Nexavar)是近年來上市用于治療肝細(xì)胞癌（Hepatocellularcarcinoma，HCC，簡稱肝癌）的一種口服多激酶抑制劑，主要通過靶向作用于體內(nèi)的多種激酶轉(zhuǎn)導(dǎo)通路阻斷腫瘤細(xì)胞的生長、分化、增殖和腫瘤血管生成，從而延緩腫瘤進(jìn)程，達(dá)到治療肝癌的目的，與現(xiàn)有的治療方式相比，顯示出了更加卓越的療效。2008版NCCN指南已經(jīng)將該藥列為晚期HCC的一線治療藥物;歐洲EMEA、美國FDA和我國SF

2、DA也已相繼批準(zhǔn)索拉非尼用于治療不能手術(shù)切除和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的HCC。
　　 藥物的具體療效如何體現(xiàn)？目前尚未發(fā)現(xiàn)有效的分子標(biāo)記物可早期顯示藥物的療效.現(xiàn)在臨床上AFP、CA-125、CA-199、CEA、肝功能、CT/MRI仍是肝癌治療臨床療效的主要評估指標(biāo)，但是這些指標(biāo)需在治療后的1-2個(gè)月才能進(jìn)行客觀評估，無法提供及時(shí)、直接的臨床獲益信息，存在一定的局限性，因此，我們可否找到更早期、更直接的療效預(yù)測指標(biāo)。
　　 與傳統(tǒng)的

3、化療藥物一樣，索拉非尼抗腫瘤的同時(shí)也伴隨著各種不良反應(yīng)，包括手足皮膚反應(yīng)(hand-footskinreactions，)、腹瀉、高血壓、胃腸道反應(yīng)、脫發(fā)、皮疹、疲乏、嗜睡、倦怠、水腫、便秘、出血，但是憑借著獨(dú)特的多靶點(diǎn)抑制和對正常組織細(xì)胞損傷小的優(yōu)勢，索拉非尼顯示出了良好的耐受性和安全性。在藥物相關(guān)的不良反應(yīng)中，最常見、最特異也是最嚴(yán)重的當(dāng)屬手足皮膚反應(yīng)，它是指影響到手和（或）腳部皮膚的一系列癥狀的組合，多位于雙手掌面、手指關(guān)節(jié)處、足

4、部易受壓、摩擦部位及趾趾（指指）之間，主要表現(xiàn)為:麻木感，麻刺感、敏感性增加、燒灼感、紅斑、腫脹、受壓部位皮膚變硬或起繭、起庖、發(fā)干和（或）皸裂、脫屑和（或）皮膚剝脫。1-2級以下為輕中度，無需特殊處理，患者多可耐受，但當(dāng)出現(xiàn)3級及以上程度時(shí)，會(huì)引起患者不適，影響日常生活，需根據(jù)臨床癥狀予停藥、減量及對癥處理，癥狀可明顯緩解，不會(huì)造成不可逆轉(zhuǎn)的破壞。
　　 研究表明，的發(fā)生與索拉非尼的抗血管生成有關(guān)，在加大藥物劑量或聯(lián)合應(yīng)用其他

5、抗血管靶向藥物時(shí)，可增加的發(fā)生或加重已有的，且多數(shù)發(fā)生在服藥后的2-4周內(nèi)。另一方面，根據(jù)長期的臨床觀察和經(jīng)驗(yàn)總結(jié)，部分出現(xiàn)的患者藥物控制腫瘤進(jìn)展的較為緩慢。鑒于此，對藥物抗腫瘤活性是否有潛在的預(yù)示意義，與療效之間是否有相關(guān)性，可否成為繼上述評估指標(biāo)后又一新的觀察點(diǎn)，成為指導(dǎo)治療的新標(biāo)準(zhǔn)，帶著這個(gè)問題，我們對本院接受索拉非尼治療的51例中晚期HCC患者作了一項(xiàng)分析，以探尋二者間的關(guān)系。
　　 方法:
　　 對我院經(jīng)索拉非

6、尼聯(lián)合經(jīng)導(dǎo)管肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)(TACE)治療的中晚期肝癌患者資料進(jìn)行前瞻性分析，隨訪搜集后期出現(xiàn)的信息，按NCICTCAE3.0版對進(jìn)行分級，研究中將0、1-2級、3級分為3組（A、B、C組）。所有患者首次TACE治療后3-7天開始口服索拉非尼，每6-8周復(fù)檢CT，根據(jù)修訂后的實(shí)體腫瘤療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(mRICIST)，評估腫瘤病灶，必要時(shí)重復(fù)進(jìn)行TACE治療，治療期間停服藥物，術(shù)后3-7天再次堅(jiān)持口服。運(yùn)用SPSS18.0軟件處理所有數(shù)據(jù)

7、，0級、1-2級、3級三組患者的基線因素、客觀緩解率(Objectiveresponserate，ORR)、疾病控制率(Diseasecontrolrate，DCR)比較采用x2檢驗(yàn);中位無疾病進(jìn)展生存期(Medianprogressionfreesurvival,mPFS)、中位生存期(Medianoverallsurvival,mOS)計(jì)算及生存曲線制作采用Kaplan-Meier法，組間生存時(shí)間、生存率比較采用Log-rank檢驗(yàn)

8、，運(yùn)用COX比例風(fēng)險(xiǎn)模型行單因素和多因素分析，篩選出影響PFS的因素，顯著性水平取α=0.05（雙側(cè)）。
　　 結(jié)果:
　　 經(jīng)入、排標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)格篩選后共51例中晚期肝癌患者被納入到研究中，隨防至2011年11月15日，患者中28例(54.9％)死亡，17例(33.3％)存活，6例(11.8％)失訪，40例(78.4％)進(jìn)展，共38/51例不同程度出現(xiàn)，其中0級13例，1-2級27例，3級11例。
　　 1.三組患者

9、無完全緩解(Completeresponse，CR)，0級組中部分緩解(Partialresponse，PR)1例，穩(wěn)定(Stabledisease，SD)4例，進(jìn)展(Progressivedisease，PD)8例，1-2級組中PR8例，SD11例，PD8例，3級組中PR6例，SD4例，PD1例。
　　 2.三個(gè)組的客觀有效率(ORR)分別為:7.7％、29.6％、54.5％，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(x2=6.301，P=0.043

10、)，再行組間兩兩比較，0級組vs1-3級合并組(7.7％vs36.8％)(x2=3.964，P=0.046)，0級組vs3級組(x2=6.331，P=0.012)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;0級組vs1-2級組(x2=2.422，P=0.120)、1-2級組vs3級組(x2=2.085，P=0.149)，差異均無顯著性意義;
　　 3.三組的DCR分別為38.5％、70.4％、90.9％(x2=7.730，P=0.021)，0級vs1-

11、3級合并組的DCR:38.5％vs76.3％(x2=6.246，P=0.012)，0級vs3級組(x2=6.993，P=0.008)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，0級vs1-2級(x2=3.723，P=0.054)，1-2級vs3級(x2=1.824，P=0.177)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;
　　 4.0級、1-2級、3級三組的mPFS分別為:2.8(95％CI:1.6-4.0)、4.5(95％CI:1.3-7.7)和12.8(95％CI:3

12、.7-21.9)，三組總體比較x2=14.996，P=0.001，再分別行組間兩兩比較，0級vs1-2級mPFS，x2=5.481，P=0.019，發(fā)生進(jìn)展相對危險(xiǎn)度(Relativerisk，RR):2.591(95％CI:1.172-5.747),P=0.019,0級vs3級mPFS,x2=16.775,P＜0.001,RR:7.278(95％CI:2.466-21.480),P＜0.001，兩組比較的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，1-2級v

13、s3級mPFS，x2=3.706，P=0.054，差異無顯著性意義;
　　 5.0級、1-2級、3級三組的mOS分別為:8.5(95％CI:5.9-11.1)、13.0(95％CI:10.1-15.9)和25.4（95％CI:因刪失數(shù)據(jù)較多，無法計(jì)算），三組總體比較x2=24.577，P＜0.001，再分別行組間兩兩比較，0級組vs1-2級組(x2=12.400，P＜0.001)，0級組vs3級組(x2=14.038，P＜0.0

14、01)，1-2級組vs3級組(x2=4.433，P=0.035)，任意兩組間比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
　　 6.將年齡、ECOG評分、Child-pugh評分、BCLC分期、AFP、肝外轉(zhuǎn)移、血管侵犯、病灶最大徑、HBV-DNA、組別（即級別）等多個(gè)因素分別行單因素分析，以P＜0.10為檢驗(yàn)水準(zhǔn)，篩選出與PFS相關(guān)的4個(gè)因素:年齡(P=0.064)、BCLC分期(P=0.058)、肝外轉(zhuǎn)移(P=0.066)、組別(P＜0.01)

15、，余變量P＞0.10，無顯著性差異，將上述4個(gè)因素再進(jìn)行多因素分析，控制混雜因素，最后得到與PFS相關(guān)的有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的2個(gè)變量:年齡和組別（級別）。經(jīng)統(tǒng)計(jì)分析知:年齡高于60歲的患者相對于低于60歲的患者發(fā)生疾病進(jìn)展的相關(guān)危險(xiǎn)度(Relativerisk，RR)為0.444(95％CI:0.214-0.921)，P=0.029，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，0級組vs1-2級的患者RR為2.591(95％CI:1.172-5.747)，P=0.01

16、9，1-2級組vs3級的患者RR為2.806(95％CI:1.143-6.893)，P=0.024，0級組vs3級RR為7.278(95％CI:2.466-21.480)，P＜0.001，差異有顯著性意義。
　　 結(jié)論:
　　 1.HFSR為靶向藥物索拉非尼最常見的不良反應(yīng)，雖然并不會(huì)縮短生存期，但是，嚴(yán)重的會(huì)給患者生理和心理上造成負(fù)擔(dān)，降低生活質(zhì)量，導(dǎo)致索拉非尼治療的減量或中斷從而減低抗腫瘤療效，延誤腫瘤的治療;