索拉非尼治療原發(fā)性肝癌的臨床研究及療效預(yù)測(cè).pdf

1、[背景與目的]原發(fā)性肝癌(primary hepatocellular carcinoma，HCC)是全世界最常見的惡性腫瘤之一。某些基因的改變與肝癌的發(fā)生發(fā)展有關(guān)，如：Ras、Raf、MEK、ERK等過度表達(dá)，Ras/Raf/MEK通路是索拉非尼的作用靶點(diǎn)之一，該通路的激活與肝細(xì)胞癌的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，可能也預(yù)示著索拉非尼的療效。此外，一些生長(zhǎng)因子及生長(zhǎng)因子膜受體如血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)、血小板源性生長(zhǎng)因子受體(PDGFR)、干

2、細(xì)胞因子受體(KIT)等的蛋白表達(dá)程度可能對(duì)HCC的預(yù)后及索拉非尼的療效也有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值。本研究初步探討肝癌組織中Ras、Raf-1、c-Kit、pMEK1/2、pERK1/2、PDGFR-α、PDGFR-β、EGFR蛋白的表達(dá)情況，同時(shí)分析Ras、Raf-1、c-Kit、pMEK1/2、pERK1/2、PDGFR-α、PDGFR-β、EGFR蛋白的表達(dá)與臨床病理參數(shù)及預(yù)后的關(guān)系，確定對(duì)索拉非尼療效有重要預(yù)測(cè)價(jià)值的分子標(biāo)志譜，為肝癌的

3、分子靶向治療提供一定的理論依據(jù)。
　　[方法]回顧性分析2008年1月至2011年12月間收治的、口服索拉非尼1個(gè)月以上、病理或臨床診斷為原發(fā)性肝細(xì)胞癌病例114例，采集臨床信息并完善隨訪。分析索拉非尼療效與各臨床病理參數(shù)及預(yù)后的關(guān)系。選取其中在我院肝膽外科行手術(shù)治療，病理診斷為原發(fā)性肝細(xì)胞癌的病例32例，應(yīng)用免疫組織化學(xué)(IHC)方法檢測(cè)上述原發(fā)性肝細(xì)胞癌組織中Ras、Raf-1、c-Kit、pMEK1/2、pERK1/2、PD

4、GFR-α、PDGFR-β、EGFR蛋白的表達(dá)情況，分析其表達(dá)程度與各臨床病理參數(shù)及預(yù)后的關(guān)系。
　　[結(jié)果]1.截止隨訪終點(diǎn)，114例中70例死亡，中位總生存時(shí)間(OS)為13個(gè)月，中位疾病進(jìn)展時(shí)間(TTP)為7個(gè)月。其中，無(wú)肝外轉(zhuǎn)移、ECOG評(píng)分0分、Child-Pugh分級(jí)A級(jí)、BCLC分期B期的肝癌預(yù)后較好(p<0.05)。而ECOG評(píng)分0分、Child-Pugh分級(jí)A級(jí)、BCLC分期B期者有相對(duì)較長(zhǎng)的TTP(p<0.05

5、)。此外，性別、年齡、肝炎類型、有無(wú)肝硬化、血管侵犯、血清AFP水平以及既往是否接受經(jīng)皮肝動(dòng)脈化療栓塞(TACE)治療等因素對(duì)OS和TTP均無(wú)顯著影響(p>0.05)。多因素分析顯示ECOG評(píng)分是影響總生存時(shí)間(p=0.019)和疾病進(jìn)展時(shí)間(p=0.033)的獨(dú)立預(yù)后因素。
　　2.32例肝癌組織中，Ras表達(dá)(-)紐的中位OS較Ras表達(dá)(+)組明顯延長(zhǎng)(15個(gè)月vs7個(gè)月)，P值接近0.05(p=0.051)。pMEK1/2

6、表達(dá)(-)組的中位OS較pMEK1/2表達(dá)(+)組明顯延長(zhǎng)(13個(gè)月vs6個(gè)月)，差別接近有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p=0.084)。Raf-1表達(dá)(-)組的中位OS較Raf-1表達(dá)(+)組延長(zhǎng)，但無(wú)顯著性差異(p>0.05)。c-Kit、pERK1/2、PDGFR-α、PDGFR-β、EGFR表達(dá)(+)組的中位OS較c-Kit、pERK1/2、PDGFR-α、PDGFR-β、EGFR表達(dá)(-)組延長(zhǎng)，經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析也無(wú)顯著性差異(p>0.05)。R

7、as、pMEK1/2、EGFR表達(dá)(-)組的中位TTP較Ras、pMEK1/2、EGFR表達(dá)(+)組稍延長(zhǎng)；pERK1/2、PDGFR-β表達(dá)(+)組的中位TTP較pERK1/2、PDGFR-β表達(dá)(-)組延長(zhǎng)；Raf-1、c-Kit、PDGFR-α表達(dá)(-)組與Raf-1、c-Kit、PDGFR-α表達(dá)(+)組的中位TTP相同，但均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p>0.05)。PDGFR-α表達(dá)(+)組PR+SD的例數(shù)多于PDGFR-α表達(dá)(-)組，

8、P值接近0.05(p=0.075)。
　　3.相關(guān)性分析顯示pERK1/2表達(dá)與Raf-1、c-Kit、pMEK1/2、PDGFR-β表達(dá)呈正相關(guān)(p<0.05)，c-Kit表達(dá)與PDGFR-β表達(dá)呈正相關(guān)(p<0.05)。
　　[結(jié)論]中晚期肝癌患者中無(wú)肝外轉(zhuǎn)移、ECOG評(píng)分0分、Child-Pugh分級(jí)A級(jí)、BCLC分期B期的預(yù)后較好。ECOG評(píng)分是OS和TTP的獨(dú)立預(yù)后因素。
　　Ras、pMEK1/2表達(dá)(-)

9、組的中位OS較Ras、pMEK1/2表達(dá)(+)組明顯延長(zhǎng)，提示Ras、pMEK1/2的表達(dá)可能與索拉非尼治療原發(fā)性肝癌的預(yù)后相關(guān)。
　　pERK1/2表達(dá)(+)組的中位TTP和中位OS均較表達(dá)(-)組延長(zhǎng)，提示pERK1/2可能是預(yù)測(cè)索拉非尼療效的重要的分子標(biāo)志物。PDGFR-α表達(dá)(+)組的近期療效優(yōu)于PDGFR-α表達(dá)(-)組，提示PDGFR-α可能與索拉非尼的近期療效相關(guān)。
　　上述指標(biāo)中pERK1/2表達(dá)與Raf-1