索拉非尼逆轉(zhuǎn)肝癌細(xì)胞多藥耐藥的實驗研究.pdf

1、南方醫(yī)科大學(xué)博士學(xué)位論文索拉非尼逆轉(zhuǎn)肝癌細(xì)胞多藥耐藥的實驗研究姓名：魏莉申請學(xué)位級別：博士專業(yè)：腫瘤學(xué)指導(dǎo)教師：羅榮城20090425中文摘要原癌基因和抑癌基因、細(xì)胞因子及受體、抗腫瘤血管形成、自殺基因等，從分子水平來逆轉(zhuǎn)這種惡性生物學(xué)行為，從而抑制腫瘤細(xì)胞生長，甚至使其完全消退的一種全新的生物治療模式。由于該治療手段是特異性針對于在腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程中起關(guān)鍵作用的靶分子及其調(diào)控的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，因此，不但具有了抗腫瘤治療的特異性和選擇性

2、，而且避免了常規(guī)化療藥物的無選擇性所致的毒副作用和耐藥性。分子靶向藥物是腫瘤治療研究的一個新領(lǐng)域，由于這類藥物作用的高選擇性以及較小的副作用，成為近年來抗癌藥物研究的熱點和發(fā)展趨勢，也是提高肝癌治療效果的研究方向之一。索拉非尼(sorafenib，BAY439006)是一種新型El服多靶點的抗腫瘤藥，它是一種雙芳基尿素類口服多激酶抑制劑，具有雙重抗腫瘤作用，一方面通過抑制凡心／ME舳RK信號傳導(dǎo)通路，直接抑制腫瘤生長，另一方面通過抑制幾

3、種與新生血管生成和腫瘤發(fā)展有關(guān)的酪氨酸激酶受體的活性，包括血管內(nèi)皮生長因子2(VEGFR2)、血管內(nèi)皮生長因子3(VEGFg3)、血小板源生長因子13(PDGFR13)和ckit原癌基因，阻斷腫瘤新生血管生成，間接抑制腫瘤細(xì)胞的生長，從而起到抗腫瘤作用。細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞間的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)是生物體各種生物學(xué)行為的基礎(chǔ)，信號通路的異常與腫瘤的關(guān)系十分密切。肝癌發(fā)生MDR過程中所涉及的各種細(xì)胞生理活動，需要依賴于細(xì)胞內(nèi)復(fù)雜的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)與各種激酶的激活

4、。絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路是介導(dǎo)細(xì)胞外刺激到細(xì)胞內(nèi)反應(yīng)的重要信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)，調(diào)節(jié)著細(xì)胞的增殖、分化、凋亡和細(xì)胞間相互作用。MAPK是哺乳動物細(xì)胞內(nèi)廣泛存在的一類絲氨酸／蘇氨酸蛋白激酶，目前，發(fā)現(xiàn)了4條平行的MAPK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，分別為細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶(E砌q通路、CJun氨基末端激酶(JNK)通路、p38通路及ERK5／BMKl通路。資料顯示，MAPK通路在腫瘤化療耐藥中發(fā)揮著重要的作用，抗腫瘤藥物能夠引起MAPK信號